Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące budezonidu, substancji czynnej zawartej w preparacie Miflonide Breezhaler (200 mikrogramów/dawkę inhalacyjną oraz 400 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych), obejmują szereg badań oceniających bezpieczeństwo stosowania substancji pod kątem toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania niekliniczne oceniające toksyczność budezonidu po wielokrotnym podawaniu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów przy zastosowaniu substancji w przewidzianych dawkach terapeutycznych. Dane te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania substancji czynnej w zakresie dawek przewidzianych do zastosowania klinicznego.²

Mutagenność i rakotwórczość

W kompleksowych badaniach oceniających potencjał mutagenny budezonidu, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie stwierdzono właściwości mutagennych badanej substancji. Zestawy testów nie wykazały zdolności budezonidu do wywoływania mutacji.³

W badaniach dotyczących potencjału rakotwórczego zaobserwowano, że doustne podawanie budezonidu wiązało się ze zwiększoną częstością występowania guzów wątroby u samców szczura, przy dawkach początkowych wynoszących 25 mikrogramów/kg masy ciała/dobę. Podobne działania obserwowano także w badaniach długoterminowych z innymi kortykosteroidami (prednizolon i acetonid triamcynolonu), co sugeruje, że jest to efekt związany z klasą farmakologiczną glikokortykosteroidów, a nie specyficzny dla budezonidu.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem budezonidu na reprodukcję wykazały działania charakterystyczne dla całej grupy glikokortykosteroidów. U szczurów podskórne podawanie budezonidu prowadziło do zmniejszonej przeżywalności młodych oraz wykazywało toksyczne działanie na organizm matki. U królików zaobserwowano działania teratogenne oraz wpływ na opóźnienia wzrostu i śmierć płodu.⁵ Te obserwacje są zgodne z udokumentowanym teratogennym działaniem glikokortykosteroidów u zwierząt. Należy podkreślić, że nie ma dowodów potwierdzających, że budezonid wywiera jakiekolwiek działanie teratogenne lub ma jakikolwiek toksyczny wpływ na reprodukcję u ludzi.⁶

Szczegółowe badania na modelach zwierzęcych wykazały, że:

• Przy podawaniu wziewnym budezonidu w dawce 0,25 mikrogramów/kg masy ciała u szczurów nie obserwowano działań teratogennych.⁷
• Podskórne podawanie budezonidu wywoływało efekt teratogenny przy dawkach większych lub równych 100 µg/kg mc./dobę u szczurów.⁸
• U królików działanie teratogenne obserwowano przy dawkach większych lub równych 5 µg/kg mc./dobę, przy marginesie ekspozycji u matki stanowiącym 0,24-krotność maksymalnej dawki wziewnej stosowanej u ludzi (400 mikrogramów/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała).⁹

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów otrzymujących budezonid podskórnie nie stwierdzono wpływu leku na ciężarne samice lub ich potomstwo.¹⁰ Jednakże, podobnie jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, wykazano, że u szczurów budezonid podawany podskórnie ma działanie teratogenne i toksyczne na płód, co przejawiało się zmniejszoną żywotnością młodych.¹¹

Toksyczne działanie na płód obserwowano również u królików w postaci spowolnienia tempa wzrostu i śmierci płodu, jednak efekty te występowały po podaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.¹²

Warto zaznaczyć, że badania wykazały, iż budezonid podawany podskórnie nie wykazywał niekorzystnego wpływu na płodność u szczurów, co stanowi istotną informację w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania leku.¹³

Interpretacja badań nieklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych budezonidu wskazują na typowy profil bezpieczeństwa charakterystyczny dla glikokortykosteroidów, z efektami obserwowanymi głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie u ludzi. Efekty teratogenne i wpływ na rozwój płodu obserwowano przy ekspozycji wielokrotnie wyższej niż terapeutyczna ekspozycja u ludzi, zwłaszcza przy podaniu podskórnym, które zapewnia wyższą biodostępność ogólnoustrojową w porównaniu z podaniem wziewnym.¹⁴

Brak właściwości mutagennych budezonidu stanowi korzystny aspekt profilu bezpieczeństwa substancji. Obserwowane działanie rakotwórcze na wątrobę u samców szczura jest uznawane za efekt klasowy glikokortykosteroidów, potwierdzony także dla innych substancji z tej grupy, i nie wskazuje na specyficzne ryzyko związane z budezonidemi.¹⁵