Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy

Mykafungina, substancja czynna produktu leczniczego Micafungin Sandoz, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, klasyfikowanej jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). ¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który jest zasadniczym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Warto podkreślić, że 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zwiększa selektywność działania leku wobec patogenów grzybiczych. Lek wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. ²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

W badaniach na modelach zwierzęcych z kandydozą zaobserwowano istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania. Skuteczność ta zdefiniowana została jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W analizowanych modelach wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, natomiast dla Candida glabrata około 1300. Należy podkreślić, że w zalecanej dawce terapeutycznej produktu Micafungin Sandoz, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji szczepów dzikich Candida spp. ³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Istnieje również możliwość wystąpienia oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu. ⁴

Stężenia graniczne

Stężenia graniczne określone przez EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dla gatunków Candida są kluczowe przy określaniu wrażliwości patogenów na mykafunginę. ⁵

Wartość MIC dla C. tropicalis jest większa o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych obserwowano liczebnie nieco mniejszy pozytywny wynik dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica ta nie była statystycznie znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się na różnicę istotną klinicznie. ⁶

W przypadku C. krusei, wartość MIC jest w przybliżeniu większa o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a dla C. guilliermondii MIC jest około 8 dwukrotnych rozcieńczeń wyższe. W badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co sprawia, że brakuje wystarczających dowodów, aby określić, czy populacje dzikie tych patogenów są wrażliwe na mykafunginę. ⁷

Komentarz dotyczący ATU

ATU (Area of Technical Uncertainty) odnosi się do obszaru niepewności technicznej. Gdy wykazano wrażliwość na anidulafunginę, izolat należy zgłosić jako wrażliwy z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”. Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, izolat należy zgłosić jako oporny i zwrócić się do laboratorium referencyjnego w celu uzyskania sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia MIC. ⁸

Skuteczność kliniczna mykafunginy w badaniach klinicznych

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

Skuteczność mykafunginy w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę w leczeniu kandydemii i inwazyjnej kandydozy została potwierdzona w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności, w którym porównano ją z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc.). Mykafungina okazała się równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B, ale charakteryzowała się lepszym profilem tolerancji. ⁹

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność skuteczności została udowodniona zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach dzieci i młodzieży, włączając noworodki i wcześniaki. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia oraz stanu neutropenii. ¹⁰

Dodatkowo, mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) oraz mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) w porównaniu do liposomalnej amfoterycyny B, co potwierdza lepszy profil bezpieczeństwa. <sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p11

Objaśnienia do tabeli:

• † Różnica między odsetkami powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby.
• ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy.
• § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority).

Skuteczność kliniczna mykafunginy została również wykazana wobec następujących gatunków Candida (w badaniach z udziałem <5 pacjentów): C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis. <sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej to 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). ¹³

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. ¹⁴

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej. Badanie dotyczyło pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). ¹⁵

Powodzenie leczenia zdefiniowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia oraz brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miała neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/µl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. <sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (16

W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). ¹⁷

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% vs 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą obserwowano mniej infekcji Aspergillus po przerwaniu leczenia (1 vs 7 pacjentów), natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane u 4 pacjentów leczonych mykafunginą i 2 pacjentów otrzymujących flukonazol. ¹⁸

Inne zakażenia wywołane po przerwaniu leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (1 pacjent w grupie mykafunginy i 2 pacjentów w grupie flukonazolu) oraz Zygomycetes spp. (1 pacjent w grupie mykafunginy i 0 pacjentów w grupie flukonazolu). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu badanych grupach. ¹⁹