Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące mykafunginy obejmują szereg badań toksykologicznych, farmakologicznych oraz ocenę wpływu na rozrodczość i rozwój. Informacje te są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego mykafunginy (Micafungin Sandoz).¹

Działanie kancerogenne

W badaniach na szczurach wykazano, że mykafungina może indukować rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych. Efekt ten wykazywał zależność zarówno od dawki, jak i czasu trwania terapii. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie bez leczenia i ostatecznie rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe w późniejszym okresie życia zwierząt.²

Chociaż nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, oceniano rozwój FAH u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach stwierdzono zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zakończenia terapii, szczególnie w grupie otrzymującej wysoką dawkę 32 mg/kg mc./dobę, ale również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (wynik statystycznie nieistotny).³

Istotne jest, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne u ludzi. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i/lub psów zaobserwowano działania niepożądane dotyczące kilku układów narządowych:⁵

• Wątroby
• Dróg moczowych
• Krwinek czerwonych
• Samczych narządów płciowych

Stężenia, przy których działania te nie występowały (poziom NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich niższe. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W standardowych badaniach farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co prawdopodobnie przyczyniało się do zmniejszenia tych działań.⁷

Hepatotoksyczność

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano różnice w charakterze hepatotoksyczności między gatunkami:⁸

• U szczurów – działanie hepatotoksyczne objawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i występowaniem zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji.
• U psów – wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy wątroby i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano natomiast zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.

Te obserwacje wskazują na istotne różnice międzygatunkowe w zakresie toksycznego działania mykafunginy na wątrobę.⁹

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotne dawki mykafunginy, zaobserwowano istotne zmiany w układzie moczowym:¹⁰

• Wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych
• Wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego

W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni, hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Obserwacje te wskazują na odwracalność zmian w okresie 18-miesięcznej obserwacji po zakończeniu leczenia. Należy podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹¹

Wpływ na krew

W badaniach in vitro wykazano, że mykafungina powoduje hemolizę krwi króliczej. U szczurów po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej. Co istotne, w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie stwierdzono niedokrwistości hemolitycznej, co może sugerować różnice międzygatunkowe w reakcji na lek.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój zaobserwowano następujące efekty:¹³

• Zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt
• W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia

U samców szczurów leczonych dożylnie mykafunginą zaobserwowano następujące zmiany:¹⁴

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• Zwiększenie masy najądrza
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Istotne jest, że w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały, co może sugerować ich zależność od schematu dawkowania.¹⁵

U dorosłych psów po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu stwierdzono:¹⁶

• Zanik kanalików nasiennych
• Wakuolizację nabłonka nasiennego
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

Te zmiany nie występowały po 13 tygodniach leczenia, co wskazuje na zależność od czasu trwania terapii.¹⁷

W badaniu prowadzonym u młodych psów, leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w grupach leczonych, w których nastąpiło wyleczenie. Obserwacja ta sugeruje, że efekty mogą ujawniać się z opóźnieniem po zakończeniu terapii.¹⁸

Istotne jest, że w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów, co wskazuje, że obserwowane zmiany w narządach rozrodczych mogą nie mieć istotnego wpływu na zdolności reprodukcyjne.¹⁹

Genotoksyczność

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że mykafungina nie powoduje działania mutagennego ani klastogennego. Badania obejmowały również test nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis) w warunkach in vitro, w którym wykorzystano hepatocyty szczurów, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego mykafunginy.²⁰