Właściwości farmakodynamiczne metronidazolu

Metronidazol należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inne leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnoustrojowego, a dokładniej do pochodnych imidazolu. Przypisany kod ATC dla metronidazolu to J01X D01. ¹

Mechanizm działania

Metronidazol jako substancja czynna nie wykazuje bezpośredniej aktywności przeciwdrobnoustrojowej. Jest stabilnym związkiem, który przenika do mikroorganizmów, gdzie w warunkach beztlenowych ulega przekształceniu. Proces ten zachodzi przy udziale oksydoreduktazy pirogronianowo-ferrodoksynowej obecnej w mikroorganizmach, co prowadzi do powstania rodników nitrozowych oddziałujących na DNA. W trakcie tej reakcji dochodzi do oksydacji ferredoksyny i flawodoksyny. Powstałe rodniki nitrozowe tworzą addukty z parami zasad DNA, co w konsekwencji powoduje pękanie łańcucha DNA i śmierć komórki drobnoustroju. ²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Efektywność terapeutyczna metronidazolu zależy głównie od stosunku maksymalnego stężenia w surowicy (cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego drobnoustroju. Parametr ten stanowi kluczowy wskaźnik skuteczności przeciwdrobnoustrojowej leku. ³

Wartości graniczne wrażliwości drobnoustrojów

W badaniach wrażliwości mikroorganizmów na metronidazol stosuje się standardowe serie rozcieńczeń, które pozwalają na określenie minimalnego stężenia hamującego. Na podstawie tych badań możliwe jest odróżnienie drobnoustrojów wrażliwych od opornych. Europejska Komisja ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) ustaliła następujące wartości graniczne: ⁴

• Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: wrażliwe (S) ≤ 4 mg/l, oporne (R) > 4 mg/l ^{4 mg/l)”>5}
• Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: wrażliwe (S) ≤ 4 mg/l, oporne (R) > 4 mg/l ^{4 mg/l)”>6}

Spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej

Poniższe zestawienie przedstawia wrażliwość drobnoustrojów na metronidazol według danych pochodzących z Centralnego Ośrodka Analizy Oporności na Antybiotyki o działaniu ogólnoustrojowym (Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten, ZARS) w Niemczech z stycznia 2011 roku. ⁷

Drobnoustroje często wrażliwe na metronidazol

Beztlenowe bakterie:

• Bacteroides fragilis – bakteria beztlenowa Gram-ujemna, stanowiąca istotny czynnik etiologiczny zakażeń jamy brzusznej ⁸
• Clostridium difficile – bakteria beztlenowa Gram-dodatnia, odpowiedzialna za rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego ⁹
• Clostridium perfringens – beztlenowa laseczka Gram-dodatnia, powodująca m.in. zgorzel gazową ¹⁰
• Fusobacterium spp. – bakterie beztlenowe Gram-ujemne, często występujące w zakażeniach mieszanych ¹¹
• Peptoniphilus spp. – bakterie beztlenowe Gram-dodatnie, izolowane z różnych zakażeń ¹²
• Peptostreptococcus spp. – beztlenowe paciorkowce Gram-dodatnie, występujące w zakażeniach tkanek miękkich ¹³
• Porphyromonas spp. – beztlenowe pałeczki Gram-ujemne, istotne w patologii jamy ustnej i zakażeniach tkanek głębokich ¹⁴
• Prevotella spp. – bakterie beztlenowe Gram-ujemne, obecne w zakażeniach jamy ustnej i dróg oddechowych ¹⁵
• Veillonella spp. – bakterie beztlenowe Gram-ujemne, występujące w mieszanych zakażeniach ¹⁶

Inne drobnoustroje wrażliwe:

• Entamoeba histolytica – pierwotnik powodujący pełzakowicę ¹⁷
• Gardnerella vaginalis – bakteria związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy ¹⁸
• Giardia lamblia – pierwotnik wywołujący lambliozę ¹⁹
• Trichomonas vaginalis – pierwotnik odpowiedzialny za rzęsistkowicę ²⁰

Gatunki, których nabyta oporność może stanowić problem kliniczny

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Helicobacter pylori – bakteria mikroaerofilna związana z chorobą wrzodową oraz rakiem żołądka ²¹

Mikroorganizmy samoistnie oporne na metronidazol

Naturalna oporność na metronidazol występuje u:

• Wszystkich bezwzględnych tlenowców – ze względu na mechanizm działania leku wymagający warunków beztlenowych do aktywacji ²²

Bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp. – rodzaj tlenowych i względnie beztlenowych ziarniaków ²³
• Staphylococcus spp. – rodzaj obejmujący gronkowce ²⁴
• Streptococcus spp. – rodzaj obejmujący paciorkowce ²⁵

Bakterie Gram-ujemne:

• Enterobacteriaceae – rodzina tlenowych pałeczek Gram-ujemnych ²⁶
• Haemophilus spp. – rodzaj obejmujący pałeczki hemofilne ²⁷

Należy zauważyć, że dla niektórych mikroorganizmów oznaczonych symbolem ° w czasie publikacji danych nie były dostępne aktualne wyniki badań wrażliwości. W literaturze naukowej, podstawowych podręcznikach i zaleceniach terapeutycznych przyjęto jednak założenie o wrażliwości tych szczepów na metronidazol. ²⁸

Mechanizmy oporności na metronidazol

Wiedza o mechanizmach oporności na metronidazol jest wciąż niepełna. Dotychczas poznane mechanizmy obejmują:

• Oporność u Helicobacter pylori – wywołana mutacjami w genie kodującym nitroreduktazę NADPH. Mutacje te powodują zamianę aminokwasów w enzymie, co prowadzi do jego inaktywacji. W konsekwencji nie dochodzi do aktywacji metronidazolu i powstania aktywnych rodników nitrozowych. ²⁹
• Oporność u Bacteroides spp. – oporne szczepy zawierają geny kodujące reduktazy nitroimidazolu, które przekształcają nitroimidazole w aminoimidazole. Ta przemiana uniemożliwia powstawanie rodników nitrozowych, które są odpowiedzialne za przeciwbakteryjne działanie leku. ³⁰

Istotne jest, że występuje pełna oporność krzyżowa pomiędzy metronidazolem a innymi pochodnymi nitroimidazolu, takimi jak tynidazol, ornidazol czy nimorazol. ³¹

Występowanie oporności i znaczenie kliniczne

Częstość występowania nabytej oporności na metronidazol wśród różnych gatunków drobnoustrojów wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne oraz czasowe. Z tego powodu kluczowe jest posiadanie aktualnych lokalnych danych dotyczących wzorców oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. ³²

W przypadku wątpliwości co do skuteczności metronidazolu ze względu na lokalnie występującą oporność, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie chorób zakaźnych. Szczególnie istotne w przypadku ciężkich zakażeń lub braku odpowiedzi na leczenie jest przeprowadzenie pełnej diagnostyki mikrobiologicznej, obejmującej identyfikację patogenów oraz określenie ich wrażliwości na metronidazol. ³³