Właściwości farmakokinetyczne leku Mesopral

Wchłanianie

Ezomeprazol charakteryzuje się wrażliwością na działanie kwasu żołądkowego, dlatego jest podawany w postaci powlekanych peletek odpornych na jego działanie. Konwersja do izomeru R in vivo nie ma znaczenia klinicznego. Wchłanianie ezomeprazolu z przewodu pokarmowego przebiega szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1-2 godzinach od podania.¹

Biodostępność ezomeprazolu zależy od dawki i schematu dawkowania:

• Dla dawki 40 mg: całkowita biodostępność po jednorazowym podaniu wynosi 64%, zwiększając się do 89% po wielokrotnym podaniu raz na dobę²
• Dla dawki 20 mg: całkowita biodostępność po jednorazowym podaniu wynosi 50%, zwiększając się do 68% po wielokrotnym podaniu raz na dobę³

Chociaż pokarm opóźnia i zmniejsza wchłanianie ezomeprazolu, wpływ leku na kwaśność soku żołądkowego pozostaje niezależny od przyjmowanego pokarmu.⁴

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji ezomeprazolu u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 97%.⁵

Biotransformacja

Ezomeprazol podlega całkowitej biotransformacji przez układ cytochromu P-450 (CYP). Metabolizm leku zachodzi głównie za pośrednictwem polimorficznej postaci izoenzymu CYP2C19, odpowiedzialnego za przemianę ezomeprazolu do metabolitów hydroksylowanych i demetylowanych. Pozostała część leku metabolizowana jest przez inny specyficzny izoenzym – CYP3A4, biorący udział w powstawaniu sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu.⁶

Eliminacja

Parametry farmakokinetyczne eliminacji ezomeprazolu różnią się w zależności od schematu dawkowania i wydajności metabolicznej pacjenta. Poniższe dane odnoszą się głównie do pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2C19, tzw. szybko metabolizujących.⁷

Całkowity klirens ezomeprazolu wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu, zmniejszając się do około 9 l/h po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania w osoczu po wielokrotnym podawaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny. Ezomeprazol podawany raz na dobę ulega całkowitej eliminacji z osocza między podaniami kolejnych dawek, bez wykazywania tendencji do kumulacji.⁸

Główne metabolity ezomeprazolu nie wykazują wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Prawie 80% podanej doustnie dawki ezomeprazolu wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje charakter nieliniowy w zależności od dawki i czasu podawania. Pole pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. Zjawisko to ma charakter nieliniowy i zależy od dawki.¹⁰

Ta zależność od dawki i czasu wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie w związku z hamowaniem aktywności izoenzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Osoby wolno metabolizujące leki

Około 2,9±1,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących, co wynika z braku aktywności izoenzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4.¹²

Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, u pacjentów wolno metabolizujących obserwuje się istotne różnice farmakokinetyczne w porównaniu do pacjentów szybko metabolizujących:

• Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) jest około 100% większa
• Średnie stężenie w osoczu jest większe o około 60%

Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ezomeprazolu u pacjentów wolno metabolizujących.¹³

Płeć

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce ezomeprazolu zależne od płci. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, powierzchnia pola pod krzywą (AUC) jest około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże po wielokrotnym podaniu raz na dobę, takiej zależności nie obserwuje się. Te różnice między płciami nie wymagają modyfikacji dawkowania ezomeprazolu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby wpływa na metabolizm ezomeprazolu:

• U pacjentów z małą do umiarkowanej niewydolnością wątroby, metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby szybkość metabolizmu znacząco się zmniejsza, co prowadzi do 2-krotnego zwiększenia powierzchni pola pod krzywą (AUC)

W związku z powyższym, dla pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby maksymalna zalecana dawka ezomeprazolu wynosi 20 mg na dobę. Przy podawaniu raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu ani jego głównych metabolitów.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań oceniających stosowanie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ ezomeprazol nie podlega bezpośredniemu wydalaniu przez nerki, a jedynie jego metabolity są eliminowane tą drogą, nie przewiduje się istotnych zmian w farmakokinetyce ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega znaczącym zmianom w porównaniu z młodszymi pacjentami, co nie wymaga specjalnych modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

W grupie młodzieży w wieku od 12 do 18 lat, po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg, parametry farmakokinetyczne są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych. Dotyczy to zarówno całkowitej ekspozycji na ezomeprazol (AUC), jak i czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax).¹⁸