Działania niepożądane leku Marelim

Marelim zawierający kwas mykofenolowy w postaci sodu mykofenolanu (180 mg lub 360 mg) należy do grupy leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu narządów. Jak każdy lek immunosupresyjny, może wywoływać szereg działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis profilu bezpieczeństwa tego produktu leczniczego.¹

Nowotwory złośliwe

Pacjenci poddani terapii immunosupresyjnej z zastosowaniem MPA (kwasu mykofenolowego) są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Obserwacje kliniczne wskazują, że choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,9% pacjentów de novo i u 1,3% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Marelim przez okres do 1 roku. Raka skóry innego niż czerniak rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą. Inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.²

Zakażenia oportunistyczne

Leczenie immunosupresyjne, w tym produktem Marelim, zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych. Ryzyko to rośnie proporcjonalnie do stopnia immunosupresji. Wśród najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących Marelim wymienia się zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe oraz zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia CMV (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą.³

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych ze względu na osłabioną odporność. U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność podczas monitorowania terapii produktem Marelim.⁴

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt leczniczy Marelim w dawce 1440 mg/dobę przez 12 miesięcy, w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami. Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania.⁵

Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Marelim w dawce 1440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą.⁶

Działania niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu

Po wprowadzeniu produktu Marelim do obrotu zidentyfikowano dodatkowe działania niepożądane, które nie były obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Wśród nich wymienia się wysypkę i agranulocytozę.⁷

Dodatkowe działania niepożądane pochodnych MPA

Ponadto, jako efekt klasy leków zawierających pochodne kwasu mykofenolowego (MPA), po wprowadzeniu do obrotu zaobserwowano następujące działania niepożądane:⁸

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, takie jak:

• Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – poważna infekcja opon mózgowych i płynu mózgowo-rdzeniowego, mogąca prowadzić do trwałych powikłań neurologicznych
• Infekcyjne zapalenie wsierdzia – zakażenie wyściółki serca, mogące prowadzić do uszkodzenia zastawek sercowych
• Gruźlica – zakażenie prątkami gruźlicy, najczęściej dotykające płuca
• Zakażenia atypowymi prątkami (Mycobacterium) – trudne do zdiagnozowania i leczenia zakażenia

U pacjentów leczonych produktem Marelim i innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC.⁹

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Wśród poważnych zaburzeń hematologicznych wymienia się:

• Neutropenię – znaczne zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększające ryzyko zakażeń
• Pancytopenię – jednoczesne zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi (erytrocytów, leukocytów i płytek krwi)
• Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego (PRCA) – zahamowanie produkcji czerwonych krwinek przy zachowanej produkcji innych elementów morfotycznych krwi

U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano również przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te mogą błędnie sugerować „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu neutrofili, co może być mylnie interpretowane jako objaw infekcji.¹⁰

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jest to stan charakteryzujący się obniżonym poziomem przeciwciał w surowicy, co prowadzi do zwiększonej podatności na infekcje.¹¹

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano pojedyncze przypadki chorób płuc u pacjentów leczonych pochodnymi MPA w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym:

• Choroba śródmiąższowa płuc – zapalenie i zwłóknienie tkanki płucnej, prowadzące do stopniowego upośledzenia funkcji płuc
• Rozstrzenie oskrzeli – trwałe poszerzenie oskrzeli, prowadzące do zastoju wydzieliny i nawracających infekcji

¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

Wśród poważnych powikłań gastroenterologicznych zgłaszano:

• Zapalenie okrężnicy – stan zapalny jelita grubego
• Zapalenie żołądka wywołane przez CMV – zakażenie wirusem cytomegalii powodujące zapalenie błony śluzowej żołądka
• Perforacja jelita – przebicie ściany jelita, stan zagrażający życiu
• Owrzodzenie żołądka – powstanie wrzodów w błonie śluzowej żołądka
• Owrzodzenie dwunastnicy – powstanie wrzodów w błonie śluzowej dwunastnicy

¹³

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

U pacjentek przyjmujących mykofenolan zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze ciąży. Jest to poważne działanie niepożądane, które należy uwzględnić przy planowaniu ciąży u kobiet otrzymujących terapię tym lekiem.¹⁴

Wady wrodzone

Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Z tego powodu lek ten jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i wymagane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia.¹⁵

Zaburzenia ogólne i stany zapalne

Po dopuszczeniu produktu do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo. Jest to paradoksalna reakcja prozapalna związana ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzująca się:

• Gorączką
• Bólem stawów
• Zapaleniem stawów
• Bólem mięśni
• Podwyższonymi markerami stanu zapalnego

Opublikowane opisy przypadków wskazują na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.¹⁶

Przedawkowanie i postępowanie

Istnieją doniesienia o przypadkach zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania produktu leczniczego Marelim. Nie u wszystkich pacjentów obserwowano działania niepożądane związane z przedawkowaniem. W raportowanych przypadkach, w których wystąpiły działania niepożądane, zdarzenia te należały do znanego profilu bezpieczeństwa produktu (głównie zaburzenia hematologiczne, posocznica).¹⁷

W przypadku przedawkowania należy pamiętać, że:

• Dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG
• Dializa nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA ze względu na bardzo duży (97%) stopień wiązania MPA z białkami osocza
• Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina, mogą zmniejszać stężenie MPA poprzez zaburzenie krążenia jelitowo-wątrobowego

¹⁸

Raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Marelim do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.¹⁹