Właściwości farmakokinetyczne mykofenolanu sodu

Kwas mykofenolowy (MPA), podawany w formie sodu mykofenolanu (Marelim), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który jest istotny dla osiągnięcia optymalnego efektu terapeutycznego u pacjentów po przeszczepieniu narządów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Marelim, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Mykofenolan sodu po podaniu doustnym ulega znacznemu wchłanianiu. Preparat Marelim, ze względu na postać farmaceutyczną (tabletki dojelitowe), charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia MPA w osoczu (tmax) wynosi przeciętnie 1,5-2 godziny. Warto zauważyć, że około 10% analizowanych profili farmakokinetycznych wykazuje opóźnienie tmax, które może wynosić nawet kilka godzin. Zjawisko to nie wpływa jednak istotnie na 24-godzinną wartość AUC dla MPA.²

U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego osiąga wysoką wartość 93%, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 72%. Farmakokinetyka produktu Marelim wykazuje liniowość i zależność od dawki w zakresie od 180 mg do 2160 mg.³

Spożycie pokarmu wpływa na farmakokinetykę mykofenolanu sodu. Przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu Marelim wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1000 kalorii) nie zmienia pola pod krzywą (AUC) dla MPA – parametru najściślej związanego ze skutecznością leku. Obserwuje się jednak 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Dodatkowo, wartości tlag i tmax ulegają wydłużeniu średnio o 3-5 godzin, a u niektórych pacjentów tmax może przekraczać nawet 15 godzin. Wpływ pokarmu może prowadzić do nakładania się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy, jak i jego metabolit – glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, odpowiednio 97% i 82%. W warunkach, które prowadzą do zmniejszenia wiązania z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne stosowanie leków silnie wiążących się z białkami), stężenia wolnego MPA mogą ulec zwiększeniu. W takiej sytuacji wzrasta ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z MPA.⁵

Metabolizm mykofenolanu sodu

Kwas mykofenolowy podlega metabolizmowi głównie przy udziale glukuronylotransferazy, która przekształca go do fenolowego glukuronidu MPA – glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG stanowi główny metabolit kwasu mykofenolowego, jednak nie wykazuje aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem cyklosporyny, około 28% doustnej dawki produktu Marelim ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około 16 godzin, natomiast klirens MPAG wynosi 0,45 l/godz.⁶

Eliminacja mykofenolanu sodu

Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Eliminacja MPA zachodzi głównie przez nerki w postaci metabolitu MPAG, podczas gdy jedynie niewielka ilość niezmienionego MPA jest wydalana z moczem (<1,0%). MPAG wydalany z żółcią podlega procesowi dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w tym procesie MPA może następnie ulegać reabsorbcji. To zjawisko jest odpowiedzialne za charakterystyczny drugi szczyt stężenia MPA, który występuje po około 6-8 godzinach od podania produktu Marelim.⁷

Minimalne stężenia MPA charakteryzują się dużą zmiennością, a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem Marelim. Na podstawie całościowych wyników programu klinicznego wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) charakteryzuje się mniejszą zmiennością niż odpowiadające jej stężenie minimalne (Ctrough).⁸

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu

Średnie parametry farmakokinetyczne MPA po podaniu produktu Marelim u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny zostały zestawione poniżej. We wczesnym okresie po przeszczepieniu średnie wartości AUC i Cmax dla MPA są około połowę mniejsze od analogicznych wartości mierzonych sześć miesięcy po przeszczepieniu.⁹

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka MPA wydaje się pozostawać niezmieniona w całym zakresie czynności nerek – od prawidłowej do całkowitego braku funkcji. Natomiast parametry farmakokinetyczne MPAG ulegają znaczącym zmianom. Pole pod krzywą stężenia MPAG zwiększa się wraz ze zmniejszającym się stopniem czynności nerek. U pacjentów z bezmoczem ekspozycja na MPAG jest około 8-krotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa nie ma wpływu na klirens zarówno MPA, jak i MPAG.¹⁰

Stężenie wolnego MPA może także istotnie wzrosnąć u pacjentów z niewydolnością nerek. Zjawisko to może wynikać ze zmniejszenia wiązania MPA z białkami osocza u pacjentów z podwyższonym stężeniem mocznika we krwi.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania przeprowadzone u ochotników z alkoholową marskością wątroby wykazały, że uszkodzenie miąższu wątroby nie ma istotnego wpływu na procesy wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ chorób wątroby na metabolizm MPA zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroby wątroby przebiegające z uszkodzeniem dróg żółciowych, takie jak pierwotna marskość żółciowa, mogą wykazywać odmienny wpływ na farmakokinetykę MPA.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania produktu Marelim u dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania przeprowadzone u pacjentów w wieku 5-16 lat ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, wykazały, że średnie wartości AUC dla MPA przy dawce 450 mg/m² były podobne do wartości mierzonych u dorosłych przyjmujących Marelim w dawce 720 mg. Średni klirens MPA w tej grupie pacjentów wynosił około 6,7 l/h/m².¹³

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce produktu leczniczego Marelim w zależności od płci.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką produktu leczniczego Marelim u pacjentów w podeszłym wieku. Dostępne dane sugerują, że pole pod krzywą AUC dla MPA nie różni się w stopniu klinicznie istotnym w zależności od wieku pacjenta.¹⁵