Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Marelim 360 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Marelim

Dane przedkliniczne dotyczące mykofenolanu sodu pozwalają na ocenę profilu bezpieczeństwa tego związku, zanim zostanie on zastosowany u pacjentów. Badania przedkliniczne obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych ryzyk związanych ze stosowaniem leku Marelim u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek mykofenolanu sodu wykazano, że głównym celem toksyczności był układ krwiotwórczy i limfatyczny. U gryzoni (myszy i szczurów) obserwowano regeneracyjną niedokrwistość aplastyczną podczas zmniejszania dawki toksycznej leku. Ocena myelogramów wykazała znaczny spadek liczby komórek erytroidalnych (erytroblasty polichromatyczne i normoblastyczne) oraz zależne od dawki powiększenie śledziony i nasilenie pozaszpikowej hematopoezy. Co istotne, te działania toksyczne występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna po podaniu zalecanej dawki produktu Marelim 1,44 g na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.²

U psów obserwowano objawy ze strony układu pokarmowego przy ekspozycji równej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku. To sugeruje, że działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego mogą wystąpić również u ludzi stosujących lek Marelim w zalecanych dawkach terapeutycznych.³

Badania genotoksyczności

W celu oceny potencjału genotoksycznego mykofenolanu sodu przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo. Trzy główne badania genotoksyczności wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe:

• Test in vitro na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojądrowy in vitro na komórkach chomików chińskich V79
• Test mikrojądrowy in vivo na komórkach szpiku myszy

Zaobserwowany potencjał genotoksyczny może być związany z mechanizmem działania farmakodynamicznego mykofenolanu sodu, polegającym na hamowaniu syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych. Należy jednak podkreślić, że inne testy in vitro nie potwierdziły genotoksycznego działania mykofenolanu sodu.⁴

Badania potencjału rakotwórczego

Badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały, aby kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wykazywał działanie rakotwórcze. Największa testowana dawka w tych badaniach powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (mierzonej jako AUC lub Cmax) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami terapeutycznymi 1,44 g na dobę.⁵

Wpływ na płodność

Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne. Oznacza to, że w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze, jeśli nie występowało ogólne działanie toksyczne.⁶

Działanie teratogenne

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) u szczurów ujawniły istotne wady rozwojowe u potomstwa przy dawce 1 mg/kg. Obserwowane wady rozwojowe obejmowały:

• Wrodzony brak oczu – anoftalmia
• Wrodzony częściowy brak kości czaszki – defekty w formowaniu się struktury czaszki
• Przepuklina pępkowa – nieprawidłowe zamknięcie powłok brzusznych

Należy podkreślić, że układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiadała zaledwie 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu zalecanej dawki terapeutycznej 1,44 g/dobę produktu Marelim. Wskazuje to na bardzo wysoki potencjał teratogenny leku.⁷

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu dotyczącym wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) powodował opóźnienia rozwoju przy największej dawce 3 mg/kg masy ciała. Obserwowane opóźnienia rozwojowe obejmowały:

• Nieprawidłowy odruch źreniczny u samic potomstwa
• Opóźnione oddzielenie napletka u samców potomstwa

Ta sama dawka powodowała również indukcję wad rozwojowych u potomstwa. Ponadto, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wykazywał potencjał fototoksyczny w badaniach in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem testu 3T3 NRU (ang. Neutral Red Uptake).⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych ujawniają szereg potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem mykofenolanu sodu, w tym:

1. Toksyczność układu krwiotwórczego i limfatycznego
2. Toksyczność układu pokarmowego
3. Potencjał genotoksyczny
4. Wysokie ryzyko działania teratogennego przy ekspozycji znacznie niższej niż terapeutyczna u ludzi
5. Negatywny wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy
6. Potencjał fototoksyczny

Obserwacje z badań przedklinicznych są spójne z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie stanowią główne źródło informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Marelim w populacji pacjentów.⁹