Właściwości farmakokinetyczne
Ludiomil 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ludiomil

Chlorowodorek maprotyliny, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Ludiomil 25 mg (tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne i wymaga odpowiedniego dawkowania w zależności od populacji pacjentów.¹ Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, co ma istotne znaczenie kliniczne dla personelu medycznego.

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu tabletek powlekanych Ludiomil następuje powolne, ale całkowite wchłanianie chlorowodorku maprotyliny. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 66-70%. Maksymalne stężenia we krwi, wynoszące od 48 do 150 nmol/l (13-47 ng/ml), uzyskuje się w ciągu 8 godzin po jednorazowym doustnym podaniu dawki 50 mg chlorowodorku maprotyliny.²

Przy wielokrotnym podawaniu leku, stężenia stacjonarne w surowicy są osiągane znacznie później. Po wielokrotnym doustnym lub dożylnym podaniu produktu Ludiomil w dawce 150 mg na dobę, stężenia stacjonarne w surowicy wynoszące od 320 do 1270 nmol/l (100-400 ng/ml) uzyskuje się dopiero w drugim tygodniu leczenia. Co istotne, stężenia te osiągane są niezależnie od schematu dawkowania – zarówno przy podawaniu leku w dawce pojedynczej, jak i w trzech dawkach podzielonych.³

Stężenia maprotyliny w stanie stacjonarnym wykazują liniową zależność od dawki, jednak należy zwrócić uwagę na bardzo duże różnice stężeń we krwi pomiędzy poszczególnymi pacjentami, co może mieć znaczenie przy indywidualizacji dawkowania.⁴

Dystrybucja

Maprotylina charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie. Współczynnik podziału pomiędzy krew i osocze wynosi 1,7, co wskazuje na preferencyjne rozmieszczenie leku w elementach morfotycznych krwi. Średnia objętość dystrybucji jest bardzo duża i wynosi od 23 do 27 l/kg, co świadczy o znacznej dystrybucji tkankowej leku.⁵

Maprotylina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 88-90%. Co warte podkreślenia, stopień wiązania z białkami pozostaje niezależny od wieku pacjenta czy współistniejących chorób.⁶

Z klinicznego punktu widzenia istotne jest przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stężenie substancji czynnej w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 2-13% stężenia wykrytego w surowicy, co pozwala na osiągnięcie efektu terapeutycznego w ośrodkowym układzie nerwowym.⁷

Metabolizm

Maprotylina podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Zaledwie 2-4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co oznacza, że ponad 95% leku ulega biotransformacji.⁸

Główne szlaki metaboliczne

Głównym szlakiem metabolicznym jest demetylacja prowadząca do powstania demetylomaprotyliny. Proces ten zachodzi przy udziale enzymów cytochromu P450, przede wszystkim izoenzymu CYP2D6, z pewnym udziałem CYP1A2.⁹

Dalsze przemiany metaboliczne obejmują hydroksylację, a następnie sprzęganie powstałych metabolitów i ich wydalanie z moczem. W wyniku hydroksylacji powstają metabolity takie jak:¹⁰

• fenole izomeryczne
• 2-hydroksymaprotylina
• 3-hydroksymaprotylina
• 2,3-dihydrodiol

Te hydroksylowane metabolity stanowią łącznie jedynie 4-8% dawki wydalanej z moczem. Zdecydowana większość (75%) wydalanych produktów to związki glukuronidowe głównych metabolitów, co wskazuje na istotną rolę procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym w eliminacji leku.¹¹

Eliminacja

Maprotylina charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania wynoszącym średnio 43-45 godzin. Średni klirens leku wynosi od 510 do 570 ml/min.¹²

W procesie eliminacji uczestniczą dwie główne drogi wydalania:

• z moczem – około dwie trzecie pojedynczej dawki jest wydalane w ciągu 21 dni, głównie w postaci wolnych i sprzężonych metabolitów
• z kałem – około jedna trzecia dawki

¹³

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 60 lat) właściwości farmakokinetyczne maprotyliny ulegają istotnym zmianom. Stężenia leku w stanie stacjonarnym są większe niż u pacjentów młodszych przyjmujących te same dawki. Ponadto, okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy. W związku z tymi zmianami, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o połowę.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 24 do 37 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji oraz nerkowe wydalanie maprotyliny w formie niezmienionej pozostają prawie niezmienione, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności wątroby. Zauważalne jest natomiast zmniejszenie nerkowego wydalania metabolitów, jednak jest to kompensowane przez zwiększoną eliminację z żółcią.¹⁵

Należy podkreślić, że maprotylina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby oczekuje się znaczącego wpływu na klirens leku, co wynika z istotnej roli wątroby w metabolizmie maprotyliny. W związku z tym, maprotylina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁷

Pacjenci z polimorfizmem genetycznym CYP2D6

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie maprotyliny, ważne jest uwzględnienie polimorfizmu genetycznego tego enzymu. U osób z fenotypem powolnego metabolizmu lub bardzo szybkiego metabolizmu (ultrafast) przez CYP2D6 zalecane jest dostosowanie dawki leku, co pozwala na optymalizację terapii i minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹⁸