Właściwości farmakokinetyczne leku Losartan Hydrochlorotiazyd Krka

Losartan Hydrochlorotiazyd Krka (zawierający losartan potasowy i hydrochlorotiazyd) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które wynikają z obecności dwóch substancji czynnych. Właściwości te obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które zostaną szczegółowo omówione poniżej dla obu składników aktywnych produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Losartan charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę, losartan przekształcany jest w aktywny metabolit – kwas karboksylowy oraz inne nieaktywne metabolity. Ogólnoustrojowa biodostępność losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Stężenia maksymalne w osoczu osiągane są w różnym czasie dla losartanu i jego aktywnego metabolitu – dla samego losartanu po około 1 godzinie, natomiast dla aktywnego metabolitu po 3-4 godzinach od podania. Co istotne, standardowy posiłek nie wpływa znacząco na profil stężenia losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan jak i jego aktywny metabolit wykazują wysokie (≥99%) wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurach wykazały, że losartan w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg, co ma znaczenie dla jego profilu bezpieczeństwa w kontekście działania na ośrodkowy układ nerwowy.³

Hydrochlorotiazyd wykazuje odmienne właściwości dystrybucji – przenika przez barierę łożyskową, co ma znaczenie w kontekście stosowania u kobiet w ciąży. Nie przenika natomiast przez barierę krew-mózg. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że hydrochlorotiazyd jest wydzielany do mleka matki.⁴

Metabolizm

Losartan podlega znaczącym procesom metabolicznym w organizmie. Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu ulega przekształceniu w aktywny metabolit. Po podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C (zarówno doustnie jak i dożylnie), aktywność promieniotwórcza w osoczu związana była głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem. Interesującym aspektem indywidualnym jest fakt, że u około 1% badanych stwierdzono minimalną konwersję losartanu do jego aktywnego metabolitu.⁵

Oprócz głównego aktywnego metabolitu, w procesie metabolizmu losartanu powstają również metabolity nieaktywne. Obejmują one dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz metabolit o mniejszym znaczeniu – N-2 tetrazologlukuronid.⁶

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie, a jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Wydalanie

Parametry klirensu dla losartanu i jego aktywnego metabolitu różnią się znacząco. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast dla jego aktywnego metabolitu wartość ta wynosi około 50 ml/min. Różnice występują również w klirensie nerkowym, który dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla jego aktywnego metabolitu 26 ml/min.⁸

Po podaniu doustnym losartanu, jedynie około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci aktywnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje się przebiegiem liniowym w zakresie dawki do 200 mg losartanu potasowego podawanego doustnie.⁹

Po doustnym podaniu, stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się zgodnie z profilem wielowykładniczym. Końcowe okresy półtrwania dla losartanu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 2 godziny i 6-9 godzin. Co istotne z punktu widzenia dawkowania, przy podawaniu dawek do 100 mg raz na dobę nie stwierdzono istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu.¹⁰

Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale, co wskazuje na przewagę wydalania drogą żółciowo-kałową.¹¹

Hydrochlorotiazyd jest szybko wydalany przez nerki. W badaniach oceniających stężenie w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% doustnie podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.¹²

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku preparatu losartan-hydrochlorotiazyd, nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach losartanu i jego aktywnego metabolitu oraz wchłanianiu hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem w porównaniu do młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Ma to szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów geriatrycznych wyłącznie ze względu na wiek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby wykazują znacząco zmienioną farmakokinetykę losartanu. U tych pacjentów stężenia losartanu w osoczu były około 5-krotnie wyższe, a jego aktywnego metabolitu około 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Te różnice mają istotne implikacje kliniczne i mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Różnice etniczne w farmakokinetyce

Badania farmakokinetyczne z udziałem zdrowych osób pochodzenia japońskiego i nie-japońskiego wykazały interesujące różnice etniczne. Parametr AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla samego losartanu był podobny w obu grupach etnicznych. Natomiast AUC dla aktywnego metabolitu (kwasu karboksylowego E-3174) różnił się między grupami, wykazując około 1,5-krotnie większą ekspozycję u osób pochodzenia japońskiego w porównaniu do osób nie-japońskich. Kliniczne znaczenie tych różnic pozostaje nieustalone.¹⁵

Wpływ dializy

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ma to znaczenie dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, którzy wymagają leczenia nerkozastępczego.¹⁶

Tabelaryczne zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych