Właściwości farmakodynamiczne
Losartan Hydrochlorothiazyd Krka 50 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Losartan Hydrochlorotiazyd Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (Kod ATC: C09DA01). Szczegółowa analiza właściwości farmakodynamicznych tego preparatu pozwala zrozumieć jego mechanizm działania oraz efekty kliniczne.¹

Działanie farmakodynamiczne połączenia losartanu i hydrochlorotiazydu

Substancje czynne produktu leczniczego Losartan Hydrochlorotiazyd Krka wykazują działanie addycyjne w zmniejszaniu ciśnienia tętniczego, co zapewnia większą skuteczność niż monoterapia każdą z tych substancji. Efekt ten jest wynikiem uzupełniającego się działania obu składników. Hydrochlorotiazyd, poprzez działanie moczopędne, zwiększa aktywność reninową osocza, wydzielanie aldosteronu oraz stężenie angiotensyny II, jednocześnie zmniejszając stężenie potasu w surowicy. Z kolei losartan, blokując działanie angiotensyny II i hamując wydzielanie aldosteronu, może ograniczać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.²

Ważnym aspektem interakcji obu składników jest ich wpływ na gospodarkę kwasu moczowego. Losartan wykazuje łagodne i przemijające działanie urykozuryczne, podczas gdy hydrochlorotiazyd powoduje niewielkie zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Leczenie skojarzone zmniejsza hiperurykemię spowodowaną przez składnik moczopędny, co stanowi dodatkową korzyść kliniczną.³

Efekty kliniczne leku

Efekt przeciwnadciśnieniowy produktu Losartan Hydrochlorotiazyd Krka charakteryzuje się długotrwałym działaniem utrzymującym się przez 24 godziny. W badaniach klinicznych trwających co najmniej rok wykazano utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego podczas długotrwałej terapii. Istotne jest, że pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi, podawanie leku nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.⁴

W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg. Produkt leczniczy wykazuje skuteczność w zmniejszaniu ciśnienia krwi niezależnie od płci, rasy czy wieku pacjentów, co potwierdza jego szerokie zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg. Produkt leczniczy Losartan Hydrochlorotiazyd Krka skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i innych ras oraz u pacjentów młodszych (5

Mechanizm działania losartanu

Losartan jest syntetycznym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, podawanym doustnie. Angiotensyna II, jako substancja o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne, stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna oraz istotny czynnik w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w różnych tkankach organizmu, takich jak mięśnie gładkie naczyń, nadnercza, nerki i serce, wywołując szereg istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.⁶

Kluczowym mechanizmem działania losartanu jest selektywna blokada receptora AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174) – skutecznie blokują wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia czy drogi syntezy. Ta blokada zachodzi zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁷

Istotną cechą losartanu jest jego wysoka selektywność działania. Nie pobudza ani nie blokuje on receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które są istotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto, w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności kininazy II (ACE), enzymu rozkładającego bradykininę. Dzięki temu podczas leczenia losartanem nie nasilają się działania niepożądane związane z aktywnością bradykininy, takie jak kaszel.⁸

Efekty biochemiczne losartanu

Podczas podawania losartanu dochodzi do zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II i wydzielaniem reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA) oraz stężenia angiotensyny II. Mimo to, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczne zablokowanie receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości początkowych w ciągu 3 dni.⁹

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Co więcej, czynny metabolit losartanu jest 10 do 40 razy bardziej aktywny niż związek macierzysty, przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.¹⁰

Porównanie z inhibitorami ACE

W badaniach porównawczych wykazano, że częstość występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanem była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd i znacząco mniejsza niż w grupie leczonej inhibitorami ACE. Potwierdza to analizą 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą z udziałem 4131 pacjentów, gdzie częstość spontanicznie zgłaszanego kaszlu wynosiła:¹¹

Wpływ na nerki i metabolizm

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanu potasowego znacząco zmniejsza białkomocz, wydalanie frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Losartan nie wpływa na wskaźnik przesączania kłębuszkowego, natomiast zmniejsza frakcję filtracyjną. Lek wykazuje również korzystny wpływ na gospodarkę kwasu moczowego, powodując typowo zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle < 0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem, bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanu potasowego powodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Losartan nie wpływa na wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną. Losartan zazwyczaj powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle 12

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i nie zmienia stężenia noradrenaliny w osoczu krwi, co jest korzystne w porównaniu z lekami o działaniu sympatykolitycznym.¹³

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością lewokomorową serca, losartan w dawkach 25 mg lub 50 mg wywołuje korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się:¹⁴

• Zwiększeniem wskaźnika sercowego
• Zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej
• Zmniejszeniem układowego oporu naczyniowego
• Obniżeniem średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca
• Zmniejszeniem stężenia aldosteronu i noradrenaliny we krwi

Należy zauważyć, że u pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku, co wymaga odpowiedniego dostosowania terapii.¹⁵

Badania kliniczne

Badania w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny, a naturalny rytm dobowy pozostaje zachowany. Efekt hipotensyjny pod koniec przerwy między dawkami stanowił około 70-80% działania obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia dawki.¹⁶

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania losartanu jest brak efektu „z odbicia” po jego odstawieniu. Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanie losartanu nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca. Podobną skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego wykazano u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym.¹⁷

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym elektrokardiograficznie przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup:¹⁸

• Grupa otrzymująca raz na dobę losartan w dawce 50 mg
• Grupa stosująca raz na dobę atenolol w dawce 50 mg

Jeżeli nie osiągnięto docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), stosowano schematy intensyfikacji leczenia obejmujące:<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (19

1. Dodanie hydrochlorotiazydu (12,5 mg)
2. Zwiększenie dawki losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę
3. W razie konieczności, dodanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy leków beta-adrenolitycznych)

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego.²⁰

Wyniki badania LIFE wykazały, że ciśnienie tętnicze krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.²¹

Badania skojarzonego leczenia inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków.²⁴

W związku z powyższymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁶

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:²⁷

• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek

Wyniki te podkreślają konieczność ostrożności przy stosowaniu wielolekowych schematów blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron.²⁸