Właściwości farmakodynamiczne leku Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT

Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista kanału wapniowego). Lek jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako inhibitory ACE i antagoniści kanału wapniowego (kod ATC: C09BB03). Obie substancje działają na układ sercowo-naczyniowy, wywierając synergistyczny efekt hipotensyjny poprzez odmienne mechanizmy działania.¹

Lizynopryl – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, hamującym enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, która jest peptydem silnie zwężającym naczynia krwionośne. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy. Hamowanie ACE przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje osłabieniem działania naczynioskurczowego oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Zmniejszona sekrecja aldosteronu może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy.²

Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez lizynopryl opiera się głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. Interesującym faktem jest, że lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za degradację bradykininy. Zwiększone stężenie bradykininy, peptydu o silnym działaniu naczyniorozszerzającym, może dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznych właściwości lizynoprylu, choć kwestia ta wymaga dalszych badań.³

Lizynopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca został zbadany w dużym badaniu klinicznym, które porównywało efekty stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) z małą dawką (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Badanie przeprowadzono na grupie 3164 pacjentów, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 46 miesięcy dla pacjentów pozostających przy życiu. Wyniki wykazały, że stosowanie dużej dawki lizynoprylu, w porównaniu z małą dawką, wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka dla złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p=0,002). Dodatkowo odnotowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p=0,036).⁴

W badaniu zaobserwowano również tendencję do zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). Analiza post-hoc wykazała znaczące zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 24% (p=0,002) w grupie pacjentów otrzymujących dużą dawkę lizynoprylu w porównaniu z osobami przyjmującymi małą dawkę. Korzyści dotyczące objawów niewydolności serca były podobne w obu grupach dawkowania.⁵

Profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne, zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości występowania. Działania niepożądane związane z blokowaniem ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Co ciekawe, u pacjentów leczonych dużą dawką lizynoprylu kaszel (typowe działanie niepożądane inhibitorów ACE) występował z mniejszą częstością niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.⁶

Lizynopryl w badaniach po zawale mięśnia sercowego

W badaniu GISSI-3, przeprowadzonym na 19 394 pacjentach z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którym podawano leczenie w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału, lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (2p=0,03). Triazotanu glicerolu nie wykazał znaczącego zmniejszenia ryzyka, natomiast leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu prowadziło do znacznego zmniejszenia ryzyka śmiertelności o 17% względem grupy kontrolnej (2p=0,02).⁷

W podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka, tj. osób w podeszłym wieku (>70 lat) oraz kobiet, zaobserwowano znaczącą korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach obserwacji odnotowano również istotne korzyści dla wszystkich pacjentów oraz podgrup wysokiego ryzyka leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na długotrwałe profilaktyczne działanie lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem wiązało się ze zwiększeniem częstości niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie prowadziło to do proporcjonalnego zwiększenia śmiertelności.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach wykazano również znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu. Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.”>8}

Lizynopryl w nefropatii cukrzycowej

W randomizowanym badaniu porównującym lizynopryl z antagonistą kanału wapniowego u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią cechującą się mikroalbuminurią, lizynopryl (10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy) powodował zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mmHg oraz szybkości wydalania albuminy z moczem o 40%. Mimo że antagonista kanału wapniowego wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, to u pacjentów leczonych lizynoprylem stwierdzono znacznie większe zmniejszenie wydalania albuminy z moczem. To wskazuje, że poza działaniem hipotensyjnym, lizynopryl działa bezpośrednio na tkankę nerek, przyczyniając się do redukcji mikroalbuminurii.⁹

Należy podkreślić, że leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co zostało potwierdzone brakiem istotnego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹⁰

Leki działające na układ renina-angiotensyna – badania bezpieczeństwa

W kontekście bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE, istotne znaczenie mają dwa duże badania kliniczne: ONTARGET i VA NEPHRON-D, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniem narządów. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie funkcji nerek ani wpływu na śmiertelność sercowo-naczyniową przy jednoczesnym stosowaniu obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wnioski te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Również badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek.¹³

Lizynopryl – stosowanie w populacji pediatrycznej

Badanie kliniczne z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym wykazało skuteczność przeciwnadciśnieniową lizynoprylu w sposób zależny od dawki. Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Po dwóch tygodniach leczenia obserwowano trwałą skuteczność przeciwnadciśnieniową przy dawkach większych niż 1,25 mg.¹⁴

Skuteczność leku została potwierdzona w fazie odstawienia, gdzie ciśnienie rozkurczowe zwiększyło się o około 9 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu zależne od dawki było zgodne we wszystkich podgrupach demograficznych, niezależnie od wieku, skali Tannera, płci czy rasy.¹⁵

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, druga substancja czynna produktu Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT, jest antagonistą kanału wapniowego należącym do grupy dihydropirydyny. Działa jako powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych, hamując przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny obniżający ciśnienie tętnicze jest bezpośrednim wynikiem jej działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W leczeniu dusznicy bolesnej amlodypina wykazuje korzystne działanie poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁷

• Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co obniża całkowity opór obwodowy (afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, zmniejszenie obciążenia mięśnia sercowego prowadzi do redukcji zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.¹⁸
• Rozszerzanie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i w obszarach zmian niedokrwiennych. To zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala, czyli dławica odmienna).¹⁹

Amlodypina – efekty farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę powoduje klinicznie znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się nagłych spadków ciśnienia tętniczego.²⁰

W terapii dusznicy bolesnej, amlodypina podawana raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia napadu dusznicy oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Lek zmniejsza również częstość napadów dławicy piersiowej oraz potrzebę stosowania tabletek nitrogliceryny.²¹

Nie wykazano, aby amlodypina wiązała się z jakimikolwiek niekorzystnymi efektami metabolicznymi lub zmieniała profil lipidowy osocza. Lek może być bezpiecznie stosowany u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.²²

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z próbami wysiłkowymi u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego tych pacjentów. Ocena opierała się na zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawach klinicznych.²³

W kontrolowanym badaniu PRAISE, przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że dodanie amlodypiny nie zwiększało umieralności ani łącznej umieralności i chorobowości pacjentów z niewydolnością serca.²⁴

W długoterminowym badaniu PRAISE-2, również kontrolowanym placebo, oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych ani wyników wskazujących na chorobę niedokrwienną serca. Pacjenci byli leczeni ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Amlodypina nie wpłynęła na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast w tej grupie pacjentów zaobserwowano zwiększoną liczbę zgłoszeń przypadków obrzęku płuc.²⁵

Amlodypina – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem porównującym nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z terapią standardową tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) w leczeniu łagodnego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego.²⁶

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowaną inną chorobę sercowo-naczyniową związaną z miażdżycą tętnic (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), niskie stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory (20,9%) lub palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa związana z miażdżycą tętnic (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie HDL-C 27}

Pierwotny punkt końcowy stanowiła łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlortalidonem (RR 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności ogólnej między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98; 95% CI: 0,90–1,07; p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p 28

Amlodypina w populacji pediatrycznej

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej została potwierdzona w badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco bardziej obniżały ciśnienie skurczowe niż placebo. Różnica w efekcie hipotensyjnym między obiema dawkami amlodypiny nie była statystycznie istotna.²⁹