Właściwości farmakokinetyczne
Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT 20 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT

Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników oraz informacje dotyczące ich wspólnego stosowania w postaci produktu złożonego.¹

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem ACE niezawierającym grupy sulfhydrylowej, aktywnym po podaniu doustnym.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lizynoprylu maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane w ciągu około 7 godzin. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego obserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy. Średnie wchłanianie lizynoprylu, określone na podstawie zawartości w moczu, wynosi około 25%, przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 6-60% dla badanego zakresu dawek (5-80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna ulega zmniejszeniu o około 16%. Pokarm nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.³

Dystrybucja

Lizynopryl wiąże się tylko z krążącym enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), nie wiążąc się z innymi białkami surowicy. W badaniach na szczurach wykazano, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.⁴

Eliminacja

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku wielokrotnego dawkowania efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Wykres stężenia w surowicy charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza końcowa prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z marskością wątroby powodują zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale zwiększenie ekspozycji (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Jest to spowodowane zmniejszeniem klirensu lizynoprylu.⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek prowadzą do zmniejszenia eliminacji lizynoprylu, który jest usuwany przez nerki, ale zmniejszenie to jest istotne klinicznie tylko w przypadku, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) średnia wartość AUC była zwiększona jedynie o 13%, natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl może być usuwany w wyniku dializy – podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejszało się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosił od 40 do 55 ml/min.⁷

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na lizynopryl niż osoby zdrowe – obserwuje się zwiększenie AUC średnio o 125%. Jednocześnie, na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu, wchłanianie u tych pacjentów ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR powyżej 30 ml/min/1,73m². Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym wystąpiło w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Wartości te są podobne do wartości uzyskanych u dorosłych. Wartości AUC i Cmax u dzieci były spójne z wartościami obserwowanymi u dorosłych.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone stężenie leku we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami

Po doustnym podaniu dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na zakres od 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest wiązane z białkami osocza. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu dla amlodypiny wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% amlodypiny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje u osób w podeszłym wieku po podobnym czasie jak u młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wartość AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji wzrastały odpowiednio do badanej grupy wiekowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg raz na dobę lub dwa razy na dobę. Wyniki wskazują, że:

• U dzieci w wieku od 6 do 12 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił 22,5 l/h u osób płci męskiej i 16,4 l/h u osób płci żeńskiej¹⁵
• U młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił 27,4 l/h u osób płci męskiej i 21,3 l/h u osób płci żeńskiej¹⁶

Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego

Między substancjami czynnymi produktu leczniczego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT nie opisywano żadnych interakcji farmakokinetycznych. Parametry farmakokinetyczne, takie jak AUC, Cmax, tmax i okres półtrwania, nie różniły się od parametrów poszczególnych składników produktu leczniczego stosowanych oddzielnie. Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie produktu leczniczego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT z przewodu pokarmowego.¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych