Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lek Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT łączy dwie substancje czynne: lizynopryl i amlodypinę. Należy zwrócić uwagę, że dla samego połączenia tych substancji nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych, a dane o bezpieczeństwie opierają się na badaniach poszczególnych składników aktywnych.¹

Dane przedkliniczne dotyczące lizynoprylu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, wielokrotnego podawania, oceny genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego lizynoprylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Badania przedkliniczne wykazały jednak, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna, do której należy lizynopryl, mogą wywierać niekorzystny wpływ na rozwój płodu, szczególnie w późnym okresie ciąży. Zaobserwowano następujące efekty:³

• Obumarcie płodu
• Wady wrodzone (szczególnie dotyczące czaszki)
• Toksyczny wpływ na płód
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu
• Przetrwały przewód tętniczy

Mechanizm powstawania tych zaburzeń rozwojowych jest złożony. Z jednej strony przypisuje się je bezpośredniemu wpływowi inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu. Z drugiej strony efekty te mogą być związane z niedokrwieniem wynikającym z niedociśnienia tętniczego u matki, co prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi między łożyskiem a płodem, a w konsekwencji do ograniczenia dostarczania tlenu i składników odżywczych do płodu.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczny wpływ na płodność

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), wykazały:⁵

• Opóźnienie porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Zaburzenia płodności

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazała wpływu na płodność. Badania prowadzono podając amlodypinę samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w diecie przez okres dwóch lat w stężeniach zapewniających następujące dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie wykazano działania rakotwórczego amlodypiny w tych badaniach.⁸

Największa stosowana dawka w badaniach rakotwórczości:⁹

• U myszy: dawka zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów: dawka dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)

Dawki te były zbliżone do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z amlodypiną zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

* Wyliczenia oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹