Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linoseptic

Linoseptic, aerozol na skórę zawierający oktenidyny dichlorowodorek (1 mg/g) oraz fenoksyetanol (20 mg/g), został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym profil bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego, mutagenności oraz toksyczności miejscowej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach oceniających toksyczność ostrą dla skojarzenia 0,1% oktenidyny i 2% fenoksyetanolu określono wartość LD₅₀ wynoszącą 15 ml/kg po podaniu doustnym. Dla poszczególnych składników wartości te wyglądały następująco:²

• Chlorowodorek oktenidyny:
  • LD₅₀ po jednokrotnym podaniu doustnym u szczurów: 800 mg/kg masy ciała
  • LD₅₀ po jednokrotnym podaniu dożylnym u szczurów: 10 mg/kg masy ciała
• Fenoksyetanol wykazuje bardzo małą toksyczność ostrą:
  • LD₅₀ po podaniu doustnym: 1,3 g/kg masy ciała (szczury), 933 mg/kg masy ciała (myszy)
  • LD₅₀ po aplikacji na skórę: powyżej 14 g/kg masy ciała (szczury), 5 ml/kg masy ciała (króliki)

³

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej chlorowodorku oktenidyny zaobserwowano:⁴

• Zwiększoną śmiertelność u myszy i psów po podaniu doustnym od dawki 2 mg/kg/dobę, co powiązano z zapalnymi zmianami krwotocznymi płuc (geneza tych zmian pozostaje niejasna)
• Wielokrotne podawanie miejscowe na błony śluzowe jamy ustnej psów przez 4 tygodnie nie wywołało reakcji toksycznych
• U szczurów leczonych doustnie dawką 10-50 mg/kg/dobę przez 14 dni zaobserwowano jedynie rozszerzenie jelit spowodowane wytwarzaniem gazów, co jest typowe dla substancji przeciwdrobnoustrojowych
• Podawanie doustne 18 mg/kg/dobę przez 5 tygodni psom rasy beagle prowadziło do wymiotów i luźnych stolców

⁵

Dla fenoksyetanolu w badaniach toksyczności przewlekłej i podprzewlekłej stwierdzono:^{100 mg/kg/dobę fenoksyetanolu przez 10 dni zaobserwowano hemolizę.”>6}

• Dawka 400 mg/kg/dobę podawana doustnie szczurom przez 90 dni powodowała działanie toksyczne na nerki i zmiany w zachowaniu typu „grooming”
• U królików leczonych doustnie dawką >100 mg/kg/dobę przez 10 dni zaobserwowano hemolizę
• Aplikacja na skórę królikom w dawce 1000 mg/kg/dobę przez 14 dni wywołała zmiany hematologiczne (rozpad erytrocytów) u 7 królików, które zmarły lub były poświęcone w stanie agonalnym, natomiast nie zaobserwowano ich u trzech królików, które przeżyły

⁷

Istotne jest, że po wielokrotnym podawaniu skojarzenia 0,1% chlorowodorku oktenidyny i 2% fenoksyetanolu na rany u ludzi lub zwierząt nie zaobserwowano żadnych objawów toksyczności. W proponowanym zastosowaniu produktu Linoseptic pozostaje on tylko w małych ilościach na leczonej powierzchni ciała.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję wykazały:⁹

• Chlorowodorek oktenidyny: badania na ciężarnych szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego ani toksycznego dla płodu. Nie zaobserwowano również wpływu na płodność i parametry reprodukcyjne.
• Fenoksyetanol: można go sklasyfikować jako nieszkodliwy w stosowanych ilościach. W badaniu teratogenności na królikach dawka 300 mg/kg podawana miejscowo przez 13 dni była tolerowana bez objawów toksyczności zarówno u zwierząt-matek, jak i płodów.

¹⁰

Potencjalne działanie rakotwórcze

Przeprowadzone zostały długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy składników preparatu:¹¹

• Oktenidyna: u szczurów, którym podawano ją przez zgłębnik doustny raz na dobę w dawkach do 8 mg/kg przez okres 2 lat, nie wykazano dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze
• Po podawaniu oktenidyny na skórę przez 18 miesięcy u myszy nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze, ani miejscowe, ani ogólnoustrojowe

¹²

Mutagenność

Badania potencjału mutagennego wykazały:¹³

• Chlorowodorek oktenidyny nie wykazał właściwości mutagennych w:
  • teście Amesa
  • teście na komórkach chłoniaka myszy
  • teście aberracji chromosomalnych
  • teście mikrojąderkowym
• Fenoksyetanol również nie wykazał mutagenności w teście Amesa oraz teście mikrojąderkowym myszy

¹⁴

Toksyczność miejscowa

Ocena toksyczności miejscowej dla chlorowodorku oktenidyny wykazała:¹⁵

• Test Buehlera nie wykazał dowodów na potencjalne działanie uczulające
• Nie wykazano również dowodów na potencjalne działanie fotouczulające
• Roztwory 0,1% chlorowodorku oktenidyny nie podrażniały ludzkiej skóry ani nie zakłócały procesów gojenia ran

¹⁶

Dla fenoksyetanolu w badaniach toksyczności miejscowej zaobserwowano:¹⁷

• Nieznaczne działanie drażniące na skórę królików
• 10% fenoksyetanol nie wykazał działania uczulającego u świnek morskich w teście Magnussona i Kligmana
• Rozcieńczony fenoksyetanol nie działa drażniąco na ludzką skórę lub rany
• Kontakt z fenoksyetanolem o stężeniu do 5% nie wywołuje działania uczulającego na ludzką skórę

¹⁸