Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania linezolidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania linezolidu obejmują szereg badań toksykologicznych, oceniających wpływ na płodność, rozród, rozwój potomstwa oraz potencjalne działania neurotoksyczne. W toku badań oceniono również bezpieczeństwo stosowania poprzez standardowe testy genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym.¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

Linezolid wykazuje negatywny wpływ na płodność i zdolności rozrodcze samców szczurów przy stężeniach w osoczu zbliżonych do tych, które mogą występować u ludzi. U dojrzałych płciowo samców szczurów obserwowane efekty miały charakter przemijający. Natomiast u młodych szczurów, otrzymujących linezolid przez niemal cały okres dojrzewania płciowego, zmiany te nie ustępowały.²

W badaniach zaobserwowano następujące zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie rozrodczym samców szczurów:

• Nieprawidłowości w obrazie spermy
• Zmiany morfologiczne jąder
• Przerost nabłonka najądrza
• Zwiększenie liczby komórek w najądrzu

Istotnym jest fakt, że linezolid wpływa na proces spermatogenezy u szczurów, a podanie testosteronu nie wpływało na normalizację zmian w płodności wywołanych przez lek.³

U psów, którym podawano linezolid przez okres 1 miesiąca, nie zaobserwowano przerostu nabłonka najądrzy, chociaż wystąpiły zmiany masy gruczołu krokowego, jąder i najądrzy.⁴

Wpływ teratogenny i toksyczność rozrodcza

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły dowodów działania teratogennego linezolidu przy stężeniach w osoczu do 4-krotnie wyższych od tych, które mogą wystąpić u ludzi.⁵

Pomimo braku działania teratogennego, przy tych samych stężeniach linezolidu zaobserwowano:

Toksyczność u myszy

• Działania toksyczne u ciężarnych samic
• Zwiększenie częstości śmierci zarodków, włącznie z całkowitą utratą miotów
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Nasilenie genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy⁶

Toksyczność u szczurów

• Nieznaczne działanie toksyczne u samic (przy stężeniach linezolidu mniejszych niż spodziewane u ludzi)
• Lekkie działanie toksyczne na płody, objawiające się:
  • Zmniejszeniem przyrostu masy ciała
  • Zmniejszeniem stopnia kostnienia mostka
  • Zmniejszeniem przeżywalności potomstwa
  • Lekkim opóźnieniem dojrzewania

Po skojarzeniu szczurów poddanych działaniu linezolidu, u ich potomstwa obserwowano przypadki przedimplantacyjnej utraty zarodków ze zmniejszeniem płodności. Zaburzenia te były przemijające, a ich częstość zwiększała się wraz z dawką leku.⁷

Toksyczność u królików

U królików zmniejszenie płodowej masy ciała występowało jedynie w przypadku działania toksycznego u samic, co objawiało się objawami klinicznymi, zmniejszeniem przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu. Efekty te obserwowano przy niskim poziomie narażenia, wynoszącym zaledwie 0,06 wartości narażenia przewidywanego u ludzi na podstawie AUC. Należy podkreślić, że króliki są gatunkiem znanym z wyjątkowej wrażliwości na działanie antybiotyków.⁸

Przenikanie do mleka

Linezolid i jego metabolity przenikają do mleka u szczurów w stężeniach przewyższających stężenia występujące w osoczu samic.⁹

Wpływ na szpik kostny

U szczurów i psów, linezolid powoduje przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego.¹⁰

Działanie neurotoksyczne

U szczurów otrzymujących linezolid doustnie przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych. Minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych zaobserwowano także u jednego samca przy takim samym poziomie dawkowania podczas autopsji wykonanej po 3 miesiącach.¹¹

Przeprowadzono szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu oceny zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. U 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania leku zaobserwowano minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w nerwie wzrokowym. Jednak bezpośredni związek przyczynowy między stosowaniem linezolidu a tymi zmianami nie był jednoznaczny z uwagi na ostry charakter zmian oraz ich niesymetryczne rozmieszczenie. Morfologicznie, zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą one odpowiadać nasileniu powszechnie występujących zmian podstawowych.¹²

Ocena rakotwórczości i genotoksyczności

Badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego i onkogennego linezolidu nie były prowadzone ze względu na krótki okres podawania leku oraz brak dowodów genotoksyczności w standardowym zestawie testów.¹³