Właściwości farmakodynamiczne linezolidu

Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do nowej grupy antybiotyków – oksazolidynonów. Sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego (inne leki przeciwbakteryjne), z przypisanym kodem ATC: J01XX08.¹

Mechanizm działania

Linezolid charakteryzuje się wyjątkowym mechanizmem działania, który polega na wybiórczym hamowaniu syntezy białka bakterii. Lek wiąże się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S) i skutecznie uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, który jest niezbędny w procesie translacji białek bakteryjnych.²

W warunkach in vitro linezolid wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich oraz drobnoustrojów beztlenowych.³

Efekt poantybiotykowy

Efekt poantybiotykowy (PAE) linezolidu na Staphylococcus aureus utrzymuje się około 2 godzin w badaniach ocenianych in vitro. Podczas badań na modelach zwierzęcych, PAE linezolidu in vitro utrzymywał się dłużej – 3,6 godziny dla Staphylococcus aureus i 3,9 godziny dla Streptococcus pneumoniae. Badania na zwierzętach wykazały, że kluczowym parametrem farmakodynamicznym, warunkującym skuteczność produktu, był czas, w którym stężenia linezolidu w osoczu przekraczały wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenie.⁴

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustanowił następujące wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla linezolidu:⁵

Należy podkreślić, że wartości graniczne niezwiązane z określonymi gatunkami zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładów MIC u określonych gatunków. Odnoszą się wyłącznie do drobnoustrojów, dla których nie wyznaczono określonej wartości granicznej, a nie tych gatunków, w przypadku których nie zaleca się badania wrażliwości.⁶

Wrażliwość drobnoustrojów

Istotne jest, aby uwzględniać, że częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie dla poszczególnych szczepów. Dlatego pożądany jest dostęp do lokalnych informacji o oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest znaczne, zaleca się konsultację z ekspertem, jeśli skuteczność produktu w leczeniu niektórych zakażeń może być wątpliwa.⁷

Zgodnie z dostępnymi danymi, linezolid wykazuje aktywność wobec następujących drobnoustrojów:

Drobnoustroje wrażliwe

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium*
  • Staphylococcus aureus*
  • Gronkowce koagulazo-ujemne
  • Streptococcus agalactiae*
  • Streptococcus pneumoniae*
  • Streptococcus pyogenes*
  • Paciorkowce grupy C
  • Paciorkowce grupy G
• Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:
  • Clostridium perfringens
  • Peptostreptococcus anaerobius
  • Peptostreptococcus species

Drobnoustroje oporne

• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria species
• Enterobacteriaceae
• Pseudomonas species

* Skuteczność kliniczną wykazano w stosunku do szczepów wrażliwych, które izolowano w przypadkach zakażeń zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.⁸

Linezolid wykazał także działanie in vitro wobec takich patogenów jak Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brakuje wystarczających danych potwierdzających jego skuteczność kliniczną wobec tych drobnoustrojów.⁹

Oporność na linezolid

Oporność krzyżowa w przypadku linezolidu praktycznie nie występuje, co wynika z jego unikalnego mechanizmu działania, odmiennego od innych grup antybiotyków. Badania in vitro na szczepach klinicznych (w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę oraz paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid zwykle zachowuje aktywność wobec drobnoustrojów opornych na inne antybiotyki z jednej lub kilku grup.¹⁰

Mechanizm oporności na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA bakterii.¹¹

Zaobserwowano, że podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, stosowanie linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i/lub przez dłuższy okres może prowadzić do zmniejszenia wrażliwości drobnoustrojów. Udokumentowano przypadki oporności enterokoków, gronkowca złocistego i gronkowców koagulazo-ujemnych na linezolid. To zjawisko wiązało się najczęściej z wydłużonym okresem leczenia oraz obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni. W przypadku pojawienia się szczepów opornych na antybiotyki w środowisku szpitalnym, konieczne jest rygorystyczne przestrzeganie procedur zapobiegania zakażeniom.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność linezolidu u dzieci oceniono w otwartym badaniu klinicznym. Porównano w nim skuteczność linezolidu (10 mg/kg mc. co 8 h) z wankomycyną (10 do 15 mg/kg mc. co 6 h) w leczeniu zakażeń wywołanych przez Gram-dodatnie szczepy o potwierdzonej lub przypuszczalnej oporności. Badanie obejmowało różne typy zakażeń, w tym szpitalne zapalenie płuc, powikłane zakażenia skóry i struktur skóry, bakteriemię związaną ze stosowaniem cewników, bakteriemię nieznanego pochodzenia oraz inne zakażenia u dzieci od urodzenia do 11 lat. Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność obu leków – odsetek wyzdrowień w badanej populacji wynosił 89,3% (134/150) podczas leczenia linezolidem oraz 84,5% (60/71) podczas leczenia wankomycyną, z 95% przedziałem ufności dla różnicy wynoszącym od -4,9 do 14,6.¹³