Właściwości farmakokinetyczne
Linezolid Polpharma 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu – wprowadzenie

Substancją czynną zawartą w produkcie Linezolid Polpharma jest biologicznie czynny (s)-linezolid, który jest metabolizowany do nieczynnych pochodnych. Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne linezolidu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym, określona w badaniu typu „cross over” (porównującym dawkowanie doustne i dożylne), jest całkowita i wynosi około 100%. Obecność pokarmu nie wpływa znacząco na wchłanianie leku, a biodostępność linezolidu podawanego w formie zawiesiny doustnej jest porównywalna z tą uzyskiwaną po podaniu tabletek powlekanych.²

Stężenia leku po różnych drogach podania

W stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę średnie wartości stężeń maksymalnych (Cmax) wynoszą 15,1 mg/l (odchylenie standardowe 2,5 mg/l), natomiast stężenia minimalne (Cmin) osiągają wartość 3,68 mg/l (odchylenie standardowe 2,68 mg/l).³

Po podaniu doustnym linezolidu w tej samej dawce (600 mg dwa razy na dobę), wartości Cmax i Cmin są nieco wyższe i wynoszą odpowiednio 21,2 mg/l (odchylenie standardowe 5,8 mg/l) oraz 6,15 mg/l (odchylenie standardowe 2,94 mg/l). Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40-50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi około 31% i nie jest zależny od stężenia linezolidu.⁵

Stężenia w płynach ustrojowych

Stężenia linezolidu w różnych płynach ustrojowych zostały oznaczone po podaniu wielokrotnym u ograniczonej liczby ochotników. Stosunek stężeń linezolidu w różnych płynach do stężenia w osoczu przedstawia się następująco:

• w ślinie – 1,2:1,0⁶
• w pocie – 0,55:1,0⁷
• w płynie nabłonka wyściółkowego – 4,5:1,0 (na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym)⁸
• w komórkach pęcherzyków płucnych – 0,15:1,0 (na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym)⁹

W małym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, przy porównaniu wartości Cmax po podaniu wielokrotnym, wynosił 0,7:1,0.¹⁰

Metabolizm

Linezolid podlega metabolizmowi początkowo poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych, będących kwasami karboksylowymi z otwartymi pierścieniami:

• kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) – występuje w mniejszych ilościach¹¹
• hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) – jest to główny metabolit u człowieka, powstający w wyniku przemian nieenzymatycznych¹²

Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów linezolidu.¹³

Eliminacja

W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid wydala się głównie z moczem w następujących proporcjach:

• metabolit PNU-142586 – 40%¹⁴
• lek macierzysty (niezmieniony linezolid) – 30%¹⁵
• metabolit PNU-142300 – 10%¹⁶

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 są obecne w ilościach odpowiadających około 6% i 3% podanej dawki.¹⁷

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin. Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu.¹⁸

Nieliniowa farmakokinetyka

W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu linezolidu. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane zmniejszeniem nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu, występującym przy większych stężeniach substancji czynnej. Jednakże różnice w klirensie są nieznaczne i nie wpływają istotnie na okres półtrwania w fazie eliminacji.¹⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg obserwuje się 7-8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów linezolidu w surowicy. Nie obserwuje się natomiast zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC dla substancji macierzystej. Mimo że hemodializa pozwala na usunięcie głównych metabolitów linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg są nadal stosunkowo większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek.²⁰

W badaniu 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, wśród których 21 było regularnie dializowanych, maksymalne stężenia dwóch podstawowych metabolitów w surowicy po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia samego linezolidu nie ulegały natomiast zmianie.²¹

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania linezolidu w tej grupie pacjentów.²²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że farmakokinetyka linezolidu oraz jego metabolitów PNU-142300 i PNU-142586 nie zmienia się u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była oceniana. Ponieważ linezolid jest metabolizowany z udziałem procesów nieenzymatycznych, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tej substancji czynnej.²³

Dzieci i młodzież (w wieku <18 lat)

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się jego podawania w tej grupie wiekowej. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania.²⁴

Badania farmakokinetyczne wskazują, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, a następnie zmniejsza się wraz z wiekiem.²⁵

Podawanie produktu dzieciom w wieku od 1 tygodnia do 12 lat w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin powoduje narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę.²⁶

Klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko zwiększa się u noworodków w pierwszym tygodniu życia. Dlatego u noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie jest spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się w tym okresie.²⁷

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg była podobna jak u dorosłych. Dlatego narażenie na produkt u pacjentów w tym wieku po otrzymaniu dawki 600 mg co 12 godzin będzie podobne do tego obserwowanego u dorosłych otrzymujących produkt w tej samej dawce.²⁸

U dzieci z zastawką na zespoleniu komorowo-otrzewnowym, otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, w płynie mózgowo-rdzeniowym obserwowano zmienne stężenie linezolidu, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu wielokrotnym. Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym, dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się znacząco u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.³⁰

Kobiety

U kobiet objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Stężenia linezolidu w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała. Średni okres półtrwania linezolidu nie różni się jednak znacząco u mężczyzn i u kobiet, dlatego można oczekiwać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą znacząco przekraczać stężeń dobrze tolerowanych i nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu w tej grupie pacjentów.³¹