Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Profil farmakokinetyczny pregabaliny charakteryzuje się podobnymi parametrami u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów cierpiących na ból przewlekły. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne leku są stabilne w różnych grupach klinicznych, co stanowi istotną cechę z punktu widzenia przewidywalności działania leku.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina podana na czczo wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co jest szczególnie korzystną cechą z punktu widzenia terapeutycznego. Co istotne, biodostępność nie zależy od wielkości zastosowanej dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko – w ciągu 24 do 48 godzin.²

Spożywanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania pregabaliny. Obserwuje się wówczas zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że te zmiany nie mają istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny, co oznacza, że lek może być podawany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co potwierdza jej zdolność do osiągania miejsca działania w ośrodkowym układzie nerwowym. Ponadto, w modelach zwierzęcych stwierdzono, że pregabalina przenika przez łożysko u szczurów oraz jest obecna w mleku karmiących samic.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w organizmie. Istotną właściwością farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki, co potwierdza marginalny udział przemian metabolicznych w eliminacji leku.⁶

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności konfiguracji stereochemicznej cząsteczki.⁷

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej, co koreluje z niewielkim stopniem jej metabolizmu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i klirens nerkowy pregabaliny wykazują prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii konieczne jest dostosowanie dawki pregabaliny, zgodnie z wytycznymi zawartymi w punkcie 4.2 Tabela 1 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku w osoczu proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Ta właściwość znacząco ułatwia dostosowanie dawkowania w praktyce klinicznej. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie (poniżej 20%), co dodatkowo zwiększa przewidywalność działania leku.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek wielokrotnych można przewidzieć na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta cecha, w połączeniu z liniową farmakokinetyką, powoduje, że nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że schematy dawkowania mogą być jednakowe dla kobiet i mężczyzn, bez konieczności wprowadzania modyfikacji dawki w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ pregabalina jest wydalana głównie przez nerki, jej klirens jest bezpośrednio proporcjonalny do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki leku zgodnie z zaleceniami.¹³

Podczas zabiegu hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zmniejsza się o około 50%. W związku z tym, u pacjentów dializowanych konieczne jest podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, biorąc pod uwagę, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą miały istotnego wpływu na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat).¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki i był generalnie podobny we wszystkich badanych grupach wiekowych.¹⁷

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla pregabaliny wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej, co świadczy o przewidywalnej farmakokinetyce także w populacji pediatrycznej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynikało z wyższego klirensu skorygowanego względem masy ciała – był on o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji u dzieci i młodzieży jest krótszy niż u dorosłych i wynosi średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te wykazywały podobny charakter zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²⁰

Należy zaznaczyć, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²¹

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest zgodne z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny obserwowanym u osób starszych. U pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być zatem wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny.²²

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano, że dawka pregabaliny przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała na dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg masy ciała na dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę – 0,62 mg/kg masy ciała na dobę.²⁴

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych pregabaliny