Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linefor 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące pregabaliny zawartej w preparacie Linefor opierają się na kompleksowych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się poprzez zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję.²

Wpływ na narząd wzroku

U starszych szczurów albinotycznych często odnotowywano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność dla płodów u szczurów i królików zaobserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki stosowane u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność i rozrodczość

Niekorzystny wpływ pregabaliny na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Zaobserwowany niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był powiązany z samoistnie występującymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, te działania zostały uznane za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności pregabaliny zarówno in vitro, jak i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje potencjału genotoksycznego.⁷

Potencjał karcynogenny

W celu oceny potencjału karcynogennego pregabaliny przeprowadzono dwuletnie badania u szczurów i myszy. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

U myszy nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże, przy wyższych poziomach ekspozycji u myszy stwierdzono zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).⁹

Mechanizm powstawania guzów u myszy po podaniu pregabaliny jest związany ze zmianami w płytkach krwi i towarzyszącą im proliferacją komórek śródbłonka. Należy podkreślić, że jest to mechanizm niegenotoksyczny. W obserwacjach krótkoterminowych oraz w ograniczonych obserwacjach długoterminowych nie stwierdzono analogicznych zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, które wskazywałyby na istnienie podobnego ryzyka u ludzi.¹⁰

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u dorosłych osobników, jednak młode szczury charakteryzowały się większą wrażliwością na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:¹¹

• Nadreaktywność – zwiększona reaktywność na bodźce zewnętrzne
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu w postaci przejściowego zahamowania tempa zwiększenia masy ciała

Wpływ na cykl rozrodczy zaobserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹²

U młodych szczurów, 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi, zaobserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był już widoczny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹³