Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX16). Chemicznie jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o strukturze chemicznej opisywanej jako kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta interakcja stanowi podstawę działania terapeutycznego substancji. ²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Skuteczność terapeutyczna pregabaliny została potwierdzona w bólu neuropatycznym o różnej etiologii. Badania kliniczne wykazały efektywność leku w trzech głównych modelach bólu neuropatycznego: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanym z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność pregabaliny w innych modelach bólu neuropatycznego. ³

Pregabalina została poddana ocenie w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania:

• badania trwające do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID)
• badania trwające do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID)

Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania (BID i TID) charakteryzowały się podobnymi profilami skuteczności i bezpieczeństwa. ⁴

Istotnym aspektem działania przeciwbólowego pregabaliny jest szybki początek działania. W badaniach klinicznych, których czas trwania wynosił do 12 tygodni, u pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego jak i ośrodkowego, obserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w ciągu pierwszego tygodnia terapii. Co ważne, efekt przeciwbólowy utrzymywał się przez cały okres badania. ⁵

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym dostarczyły następujących danych:

• U 35% pacjentów przyjmujących pregabalinę obserwowano poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo
• Wśród pacjentów bez objawu senności poprawę o co najmniej 50% odnotowano u 33% leczonych pregabaliną i 18% przyjmujących placebo
• W grupie pacjentów doświadczających senności poprawę o co najmniej 50% zaobserwowano u 48% osób leczonych pregabaliną i jedynie 16% osób przyjmujących placebo

⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego u 22% pacjentów leczonych pregabaliną i u 7% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50%. ⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona

Pregabalina jako element terapii skojarzonej w leczeniu padaczki była przedmiotem oceny w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych, których czas trwania wynosił 12 tygodni. Badania obejmowały zarówno schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID), jak i trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników nie wykazała istotnych różnic w profilach bezpieczeństwa i skuteczności między tymi dwoma schematami dawkowania. ⁸

Podobnie jak w przypadku działania przeciwbólowego, również w padaczce obserwowano szybki początek działania terapeutycznego pregabaliny. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych było widoczne już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia. ⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały w pełni określone. Badania farmakokinetyki i tolerancji obejmujące pacjentów pediatrycznych (w wieku od 3 miesięcy do 16 lat) z napadami padaczkowymi częściowymi wykazały, że profil działań niepożądanych był zbliżony do obserwowanego u dorosłych. ¹⁰

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w populacji pediatrycznej przeprowadzono szereg badań:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa roczne, otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wskazują na częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami z padaczką. ¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano efektywność różnych dawek pregabaliny u pacjentów pediatrycznych (wiek 4-16 lat). Pacjentów przydzielono do trzech grup:

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• grupy otrzymującej placebo

Wyniki badania wykazały, że odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (p=0,0068 versus placebo)
• 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (p=0,2600 versus placebo)
• 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo

¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) porównywano dwie dawki pregabaliny z placebo:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Wyniki analizy median całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej:

• W grupie pregabaliny 7 mg/kg mc./dobę: zmiana z 4,7 na 3,8 napadów
• W grupie pregabaliny 14 mg/kg mc./dobę: zmiana z 5,4 na 1,4 napadów
• W grupie placebo: zmiana z 2,9 na 2,3 napadów

Badanie wykazało, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc. na dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p=0,0223), podczas gdy w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z grupą placebo. ¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przypisano do jednej z trzech grup:

• Grupy leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg na dobę)
• Grupy leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• Grupy otrzymującej placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

¹⁴

Monoterapia

Oceny pregabaliny jako monoterapii u pacjentów nowo zdiagnozowanych dokonano w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego, definiowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Pomimo braku wykazania równoważności, oba leki (pregabalina i lamotrygina) charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane. ¹⁵

Skuteczność kliniczna w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Pregabalina w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została oceniona w kilku badaniach klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego i padaczki, również w leczeniu GAD pregabalina wykazuje szybki początek działania terapeutycznego. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A) obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia. ¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni oceniano poprawę objawów GAD na podstawie skali HAM-A. Wyniki wskazują, że poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo. ¹⁸

Działania niepożądane dotyczące narządu wzroku

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Istotne jest jednak, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia. ¹⁹

W celu dokładnej oceny wpływu pregabaliny na funkcje narządu wzroku, przeprowadzono szereg specjalistycznych badań okulistycznych u ponad 3600 pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia stwierdzono u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

²⁰