Właściwości farmakodynamiczne
Librexa 11,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Librexa (octan leuproreliny)

Librexa zawiera octan leuproreliny, który należy do grupy farmakoterapeutycznej: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), oznaczonej kodem ATC: L02AE02. Lek występuje w postaci implantu zawierającego 10,72 mg leuproreleiny, co odpowiada 11,25 mg octanu leuproreliny.¹

Mechanizm działania

Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, będącym analogiem naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). W warunkach fizjologicznych GnRH kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki dwóch kluczowych hormonów: gonadotropowego hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH). Te hormony z kolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych.²

Podstawowa różnica między naturalnym GnRH a octanem leuproreliny polega na sposobie oddziaływania na receptory w przysadce. Podczas gdy fizjologiczny GnRH uwalniany jest z podwzgórza w sposób pulsacyjny, octan leuproreliny działa w sposób ciągły na receptory GnRH w przysadce. Ten ciągły sposób działania prowadzi, po początkowej krótkotrwałej stymulacji, do zjawiska określanego jako „regulacja w dół” (ang. down-regulation), czyli blokady i zmniejszenia wrażliwości receptorów.³

Efekty farmakodynamiczne u mężczyzn

U mężczyzn działanie octanu leuproreliny przejawia się najpierw przemijającym zahamowaniem uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym następuje zmniejszenie stężenia testosteronu. Obniżone stężenie testosteronu ma wpływ na wzrost nowotworowej tkanki gruczołu krokowego, która w warunkach fizjologicznych stymulowana jest przez dihydrotestosteron (DHT), powstający w wyniku redukcji testosteronu w komórkach gruczołu krokowego.⁴

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i/lub wrażliwości receptorów w przysadce mózgowej, co w konsekwencji obniża stężenie LH, FSH oraz dihydrotestosteronu (DHT). W trakcie tego procesu stężenie testosteronu spada do poziomu kastracyjnego, co zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach, które wykazały działanie przeciwandrogenowe i zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego.⁵

Odpowiedź farmakodynamiczna

Badania niekliniczne i kliniczne potwierdziły, że octan leuproreliny podawany co 3 miesiące skutecznie hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji. U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny wywołuje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH, co charakteryzuje się przejściowym wzrostem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.⁶

Warto zauważyć, że w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowano krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby. Z tego powodu u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć włączenie antyandrogenów jako leczenia wspomagającego.⁷

Natomiast długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. W wyniku tego stężenie androgenów u mężczyzn osiąga poziom porównywalny do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder. Te zmiany występują zazwyczaj w okresie 2-3 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymują się przez cały czas trwania terapii. Taka odpowiedź farmakodynamiczna umożliwia badanie wrażliwości hormonalnej raka gruczołu krokowego oraz ocenę potencjalnej wartości terapeutycznej obustronnego usunięcia jąder. Jeśli zachodzi taka potrzeba, zabieg chirurgiczny można zastąpić podawaniem octanu leuproreliny co 3 miesiące. Obecne badania potwierdzają możliwość utrzymania stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym przy ciągłym podawaniu octanu leuproreliny przez okres do 5 lat.⁸

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne w miejscowo zaawansowanym raku gruczołu krokowego

Skuteczność octanu leuproreliny została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, w którym uczestniczyło 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania T3-T4 lub pT3, N0, M0. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 133 przydzielono do grupy poddanej długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią, a 130 do grupy otrzymującej wyłącznie 3-letnią terapię deprywacji androgenów octanem leuproreliny.⁹

Wyniki badania wykazały istotne korzyści z terapii skojarzonej (deprywacja androgenów + radioterapia) w porównaniu do monoterapii hormonalnej:

Zaobserwowano również inne, istotne statystycznie różnice na korzyść terapii skojarzonej, w tym:¹⁰

• Współczynnik lokoregionalnej progresji – HR 3,6 (95% CI [1,9; 6,8], p <0,0001) na korzyść terapii skojarzonej
• Progresja przerzutów – istotna statystycznie różnica (p <0,018) na korzyść terapii skojarzonej
• Przeżycie wolne od przerzutów – istotna statystycznie różnica (p = 0,018) na korzyść terapii skojarzonej

Powyższe wyniki jednoznacznie wskazują, że 3-letnia deprywacja androgenów octanem leuproreliny w połączeniu z radioterapią zapewnia lepsze przeżycie w porównaniu do samej 3-letniej terapii deprywacji androgenów z wykorzystaniem octanu leuproreliny.¹¹

Badania w przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację

Badania kliniczne wśród pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, opornym na kastrację, wykazały korzyści z zastosowania terapii skojarzonej. Oprócz stosowania agonistów GnRH, takich jak octan leuproreliny, korzystne jest dodatkowe leczenie z wykorzystaniem:¹²

• Inhibitorów androgenów – na przykład octan abirateronu
• Antyandrogenów – na przykład enzalutamid
• Taksanów – na przykład docetaksel lub kabazytaksel
• Radioterapeutyków – na przykład rad-223

Zastosowanie tych dodatkowych terapii w połączeniu z agonistami GnRH, takimi jak octan leuproreliny, zapewnia lepsze wyniki leczenia u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację.¹³