Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Librexa 11,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku LIBREXA

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny, substancji czynnej produktu leczniczego LIBREXA, obejmowały kompleksową ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz wpływu na funkcje reprodukcyjne. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotne informacje dla klinicystów rozważających zastosowanie tego produktu leczniczego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na myszach i szczurach obu płci, wykorzystując różne drogi podania: dożylną, domięśniową, podskórną i doustną. Wyniki wskazują na niską toksyczność ostrej dawki octanu leuproreliny, ponieważ śmiertelność (LD50) obserwowano dopiero po zastosowaniu ekstremalnie wysokich dawek wynoszących 2000 mg lub 5000 mg octanu leuproreliny.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzono rozszerzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu octanu leuproreliny u dwóch gatunków zwierząt laboratoryjnych:³

• 13-tygodniowe badania na szczurach i psach, którym podawano octan leuproreliny podskórnie lub domięśniowo w dawkach do 8 mg/kg masy ciała tygodniowo
• 12-miesięczne badania z podskórnym podawaniem dawek do 32 mg/kg masy ciała na miesiąc

We wszystkich badanych dawkach, nawet przy najniższej dawce wynoszącej 0,8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała miesięcznie, zaobserwowano charakterystyczne efekty związane z podawaniem leku:⁴

• Miejscowe zmiany skórne w miejscu podania
• Zmiany zanikowe w narządach rozrodczych, będące wynikiem hormonalnego działania substancji
• Zmiany komórkowe – u szczurów obserwowano wakuole w komórkach wątroby i komórkach nabłonka kanalików nerkowych przy wszystkich poziomach dawek⁵

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego octanu leuproreliny przeprowadzono w długoterminowych, dwuletnich badaniach na dwóch gatunkach gryzoni. Wyniki wykazały zróżnicowane efekty zależne od gatunku:⁶

• Szczury: po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg na dobę przez 24 miesiące obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki⁷
• Myszy: po podaniu dawki 60 mg/kg/dobę przez dwa lata nie zaobserwowano zwiększenia częstości powstawania gruczolaków przysadki⁸

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego octanu leuproreliny, obejmującą zarówno badania in vitro, jak i in vivo, skupiające się na ocenie zdolności do wywoływania mutacji genetycznych i chromosomowych. Wyniki tych badań nie wykazały potencjalnego działania mutagennego.⁹

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ octanu leuproreliny na płodność zwierząt. Wyniki tych badań wskazują na odwracalność efektów związanych z wpływem na funkcje rozrodcze:¹⁰

• Dojrzałe płciowo samice szczurów: po podskórnym podawaniu octanu leuproreliny dwa razy na dobę w dawce 10 μg przez 14 dni lub 40 μg przez 13 dni zaobserwowano:
  • Zwiększenie masy narządów rodnych (macica i jajniki)
  • Podwyższone poziomy hormonów
  • Pojawienie się ciałek żółtych po odstawieniu substancji
• Niedojrzałe płciowo szczury obu płci: w trzech-miesięcznych badaniach, przy ciągłym podawaniu dawki 200 μg/kg masy ciała/dobę lub sporadycznym podawaniu 0,8 lub 2,4 mg/kg masy ciała/miesiąc nie stwierdzono nieprawidłowości w zachowaniach reprodukcyjnych zwierząt po zakończeniu leczenia¹¹
• Generacja F1 potomstwa nie wykazywała żadnych nieprawidłowości, jednak zachowania reprodukcyjne tej generacji nie były badane¹²
• Badania kliniczne i farmakologiczne u mężczyzn wykazały, że zahamowanie płodności było w pełni odwracalne w okresie do 24 tygodni po zaprzestaniu ciągłego przyjmowania octanu leuproreliny¹³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Ocena potencjalnego działania teratogennego octanu leuproreliny przeprowadzona na szczurach i królikach nie wykazała takiego działania. Jednakże u królików zaobserwowano działanie embriotoksyczne/embrioletalne przy dawkach przekraczających 0,24 μg/kg.¹⁴

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania octanu leuproreliny, substancji czynnej produktu LIBREXA, wskazują na profil bezpieczeństwa charakterystyczny dla analogów GnRH. Najważniejsze wnioski z badań przedklinicznych obejmują:

• Niska toksyczność ostra
• Przewidywalne farmakologiczne działania na układ rozrodczy przy podawaniu wielokrotnym
• Brak potencjału genotoksycznego
• Odwracalność wpływu na płodność po zakończeniu leczenia
• Brak działania teratogennego, ale potencjalne działanie embriotoksyczne przy wyższych dawkach
• Potencjalne ryzyko powstawania gruczolaków przysadki przy długotrwałym stosowaniu u szczurów, ale nie u myszy

Wymienione efekty są zgodne z mechanizmem działania leuproreliny jako analogu GnRH i odzwierciedlają jej wpływ na układ hormonalny.¹⁵