Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Levofolic 50 mg/ml

L-folinian disodu wymaga specyficznego sposobu podawania – wyłącznie dożylnie, w postaci nierozcieńczonego wstrzyknięcia lub jako wlew po odpowiednim rozcieńczeniu. Bezwzględnie przeciwwskazane jest podawanie dooponowe, gdyż w przeszłości odnotowano przypadki śmiertelne po dooponowym podaniu kwasu folinowego w sytuacji przedawkowania metotreksatu tą drogą.¹

Informacje ogólne dotyczące nadzoru medycznego

Terapia l-folinianem disodu w połączeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem musi być prowadzona wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii. Należy mieć na uwadze, że leczenie l-folinianem disodu może maskować objawy niedokrwistości złośliwej lub innych niedokrwistości wynikających z niedoboru witaminy B12.²

Ważne jest, aby pamiętać, że wiele leków cytotoksycznych, które działają jako pośrednie lub bezpośrednie inhibitory syntezy DNA (np. hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina), może prowadzić do makrocytozy. W takich przypadkach nie należy stosować leczenia l-folinianem disodu.³

Pacjenci z napadami padaczkowymi

U pacjentów z napadami padaczkowymi, którzy są leczeni lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak: fenobarbital, fenytoina, prymidon lub imidy kwasu bursztynowego, istnieje ryzyko zwiększenia częstości napadów. Może to być spowodowane zmniejszeniem stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu. Zaleca się następujące postępowanie podczas terapii l-folinianem disodu w tej grupie pacjentów:⁴

• Dokładną obserwację kliniczną pacjenta
• Monitorowanie stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu, jeśli jest to możliwe
• W razie konieczności – modyfikację dawki leku przeciwpadaczkowego⁵

Terapia skojarzona L-folinian disodu/5-fluorouracyl

W terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem może dojść do zwiększenia lub zmiany toksyczności 5-fluorouracylu przez l-folinian disodu. Szczególnie narażeni są pacjenci w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym. Do najczęstszych objawów toksyczności należą:⁶

• Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek
• Zapalenie błon śluzowych – stan zapalny śluzówek
• Zapalenie jamy ustnej – może objawiać się bolesnymi ranami i owrzodzeniami
• Biegunka – która może wymagać ograniczenia dawki leku

Ważne jest, aby przy stosowaniu terapii skojarzonej l-folinianem disodu z 5-fluorouracylem częściej rozważać zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu w przypadku wystąpienia objawów toksyczności, niż miałoby to miejsce przy monoterapii 5-fluorouracylem.⁷

Objawy toksyczności w obrębie przewodu pokarmowego występują częściej, mogą być bardziej nasilone, a w skrajnych przypadkach nawet zagrażać życiu pacjenta. Szczególnie niebezpieczne są zapalenie jamy ustnej oraz biegunka. W ciężkich przypadkach postępowanie terapeutyczne polega na:⁸

• Natychmiastowym odstawieniu 5-fluorouracylu i l-folinianu disodu
• Wdrożeniu leczenia wspomagającego lekami podawanymi dożylnie

Bezwzględnie zabronione jest rozpoczynanie lub kontynuowanie terapii skojarzonej 5-fluorouracylem i l-folinianem disodu u pacjentów z objawami toksyczności przewodu pokarmowego, niezależnie od ich nasilenia, aż do całkowitego ustąpienia wszystkich objawów.⁹

Biegunka wymaga szczególnej uwagi, gdyż może być objawem toksycznego działania na przewód pokarmowy. Pacjenci z biegunką muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją do całkowitego ustąpienia objawów, ponieważ istnieje ryzyko gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego, prowadzącego nawet do zgonu. W przypadku wystąpienia biegunki i/lub zapalenia jamy ustnej należy zredukować dawkę 5-fluorouracylu aż do całkowitego ustąpienia objawów.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia następujących grup pacjentów:¹¹

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci wycieńczeni
• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii

Wymienione grupy pacjentów są szczególnie narażone na ciężkie działania toksyczne, dlatego zaleca się u nich rozpoczynanie leczenia zredukowaną dawką 5-fluorouracylu.¹²

Pacjenci powinni zostać szczegółowo poinstruowani, aby natychmiast kontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia:¹³

• Zapalenia jamy ustnej (nawet łagodne lub umiarkowane wrzody)
• Biegunki (wodniste stolce lub wypróżnienia dwa razy dziennie)

Terapia skojarzona L-folinian disodu/metotreksat

Poza sytuacjami przedawkowania antagonistów kwasu foliowego, niedozwolone jest jednoczesne podawanie l-folinianu disodu z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego (takimi jak metotreksat) w celu zmiany lub przerwania działań toksycznych. Jest to spowodowane ryzykiem zniesienia działania terapeutycznego antagonistów.¹⁴

W przypadku przedawkowania antagonistów folianów takich jak metotreksat, niezbędne jest wdrożenie natychmiastowego leczenia ratunkowego. Im dłuższy czas upływa między podaniem metotreksatu a zastosowaniem ochronnym l-folinianu disodu, tym mniejsza jest skuteczność l-folinianu disodu w zapobieganiu toksyczności metotreksatu.¹⁵

Monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy jest kluczowe dla określenia optymalnej dawki i czasu trwania leczenia l-folinianem disodu.¹⁶

Opóźnione wydalanie metotreksatu może być spowodowane różnymi czynnikami, takimi jak:¹⁷

• Kumulacja w trzeciej przestrzeni (np. puchlina brzuszna, wysięk do opłucnej)
• Niewydolność nerek
• Niedostateczne nawodnienie pacjenta
• Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub salicylanów

W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie większych dawek l-folinianu disodu lub wydłużenie czasu jego podawania.¹⁸

Istotna jest świadomość, że l-folinian disodu nie wpływa na niehematologiczne działania toksyczne metotreksatu, takie jak nefrotoksyczność wynikająca z wytrącania się metotreksatu i/lub jego metabolitów w nerkach. U pacjentów z opóźnionym początkowym wydalaniem metotreksatu istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia odwracalnej niewydolności nerek i wszystkich działań toksycznych związanych ze stosowaniem metotreksatu.¹⁹

Wcześniej istniejące zaburzenia czynności nerek lub zaburzenia wywołane przez metotreksat mogą powodować opóźnienie wydalania metotreksatu, a tym samym zwiększać potrzebę zastosowania większych dawek lub wydłużenia podawania l-folinianu disodu.²⁰

Należy unikać stosowania nadmiernych dawek l-folinianu disodu, ponieważ może to pogorszyć działanie przeciwnowotworowe metotreksatu. Jest to szczególnie istotne w przypadku guzów w OUN, w których folinian disodu gromadzi się po wielokrotnym podaniu.²¹

Warto pamiętać, że oporność na metotreksat wynikająca ze zmniejszenia transportu przezbłonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne kwasem folinowym, ponieważ obydwa produkty lecznicze wykorzystują ten sam mechanizm transportu.²²

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub klinicznych objawów toksyczności należy zawsze brać pod uwagę możliwość, że pacjent stosuje inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z metotreksatem. Dotyczy to szczególnie leków mogących zakłócać eliminację metotreksatu lub wiązanie z albuminami osocza.²³

Informacje o zawartości sodu

Produkt leczniczy Levofolic 50 mg/ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.²⁴