Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania lewofloksacyny obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, toksyczności reprodukcyjnej, potencjału genotoksycznego oraz wpływu na rozwój tkanek chrzęstnych. Konwencjonalne badania farmakologiczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w zakresie toksyczności po podaniu jednorazowym, wielokrotnym, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po doustnym podaniu lewofloksacyny określono średnią dawkę śmiertelną (LD50) u myszy i szczurów w zakresie 1500-2000 mg/kg. Co istotne, doustne podanie znacznie wyższej dawki 500 mg/kg u małp nie wywołało żadnych działań niepożądanych z wyjątkiem wymiotów, co wskazuje na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową na lewofloksacynę.²

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności przewlekłej, obejmujące:

• Miesięczne badanie z dożylnym podawaniem lewofloksacyny u szczurów (dawki: 20, 60, 180 mg/kg/dobę)
• Miesięczne badanie z dożylnym podawaniem lewofloksacyny u małp (dawki: 10, 25, 63 mg/kg/dobę)
• Trzymiesięczne badanie u szczurów (dawki: 10, 30, 90 mg/kg/dobę)

W badaniach u szczurów nie zaobserwowano żadnych istotnych zdarzeń niepożądanych przy dawkach 20 mg/kg/dobę w badaniu jednomiesięcznym i 30 mg/kg/dobę w badaniu trzymiesięcznym. Natomiast przy wyższych dawkach odnotowano osadzanie się kryształów w moczu, co występowało przy dawkach przekraczających 20 mg/kg/dobę.³

Przy zastosowaniu wysokich dawek lewofloksacyny (180 mg/kg/dobę przez 1 miesiąc lub 30 mg/kg/dobę i wyższe przez 3 miesiące) zaobserwowano zmniejszenie spożycia pokarmów oraz ograniczony przyrost masy ciała zwierząt. Analiza parametrów hematologicznych wykazała zmniejszenie liczby erytrocytów oraz zwiększenie liczby leukocytów i retikulocytów pod koniec pierwszego miesiąca podawania, jednak w badaniu trzymiesięcznym nie stwierdzono już tej zależności, co może wskazywać na adaptację organizmu.⁴

U małp, nawet przy wysokiej dawce 63,3 mg/kg/dobę, nie obserwowano istotnych zdarzeń niepożądanych poza niewielką utratą apetytu i zmniejszonym odczuwaniem pragnienia, co wskazuje na lepszą tolerancję lewofloksacyny u naczelnych niż u gryzoni.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej wykazano, że lewofloksacyna nie powoduje zaburzeń płodności ani zdolności rozrodczych u szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego leku zarówno u szczurów, jak i królików, co wskazuje na brak bezpośredniego wpływu na rozwój płodu.⁶

Zaobserwowano jedynie opóźnienie dojrzewania płodu, które było konsekwencją toksycznego wpływu lewofloksacyny na organizm matki, a nie bezpośredniego działania na płód.⁷

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego lewofloksacyny obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo:

• Testy in vitro: Lewofloksacyna nie wywoływała mutacji genowych w hodowlach komórek bakterii ani ssaków, natomiast powodowała aberracje chromosomalne w hodowli komórek płucnych chomika chińskiego. Efekt ten prawdopodobnie związany jest z mechanizmem działania leku poprzez hamowanie topoizomerazy II.
• Testy in vivo: Nie wykazano działania genotoksycznego w testach obejmujących test mikrojąderkowy, wymianę siostrzanych chromatyd, syntezę „nieprogramowanego” DNA oraz test dominacji letalnej.

⁸

W badaniach fototoksyczności na myszach lewofloksacyna wykazywała działanie fototoksyczne jedynie przy zastosowaniu bardzo dużych dawek. Co istotne, lek nie wykazał wpływu genotoksycznego w testach fotomutagenności, a badania fotokarcinogenności sugerowały wręcz działanie hamujące rozwój komórek nowotworowych.⁹

Szkodliwy wpływ na stawy

Podobnie jak inne antybiotyki z grupy fluorochinolonów, lewofloksacyna wykazała wpływ na chrząstki stawowe u szczurów i psów. Obserwowano tworzenie się odwarstwień i jam w tkance chrzęstnej. Efekty te były szczególnie wyraźne u młodych osobników, co wskazuje na zwiększoną wrażliwość rozwijających się tkanek chrzęstnych na działanie lewofloksacyny.¹⁰ Ta obserwacja ma szczególne znaczenie kliniczne i stanowi podstawę przeciwwskazań do stosowania lewofloksacyny u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu.