Właściwości farmakokinetyczne leku Lesinelle (3 mg drospirenon + 0,02 mg etynyloestradiol)

Lesinelle to złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający 3 mg drospirenonu i 0,02 mg etynyloestradiolu w każdej tabletce powlekanej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych tego preparatu.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Warto podkreślić, że spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tego składnika aktywnego.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy przebiega jednofazowo. Końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Tylko niewielka część (3-5%) całkowitej ilości tej substancji czynnej występuje w surowicy w postaci niezwiązanego sterydu. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity występujące w osoczu to kwasowa postać drospirenonu (powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego) oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu. Metabolizm oksydacyjny drospirenonu jest katalizowany przez enzym CYP3A4. Badania in vitro wykazały, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w formie niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas regularnego stosowania leku maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia terapii. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co wynika z ilorazu końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol po podaniu doustnym ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 33 pg/ml występuje w ciągu 1-2 godzin od doustnego podania pojedynczej dawki. Ze względu na efekt pierwszego przejścia oraz zjawisko koniugacji przed przejściem substancji do krążenia, bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%. U około 25% badanych osób odnotowano zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu, podczas gdy u pozostałych badanych nie zaobserwowano takiego efektu.⁷

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. W fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol w około 98,5% podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę i jednocześnie indukuje zwiększenie stężenia SHBG i CBG. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.⁸

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydroksylację pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 5 ml/min/kg.⁹

W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2, co ma istotne znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.¹⁰

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane w moczu i w żółci w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹¹

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania preparatu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0-2,3.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki drospirenonu u kobiet z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) było porównywalne do stężenia obserwowanego u kobiet z prawidłową funkcją nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a jego stosowanie nie wpływało na stężenie potasu w surowicy.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu dawki pojedynczej zaobserwowano około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. To zmniejszenie klirensu drospirenonu nie miało jednak wpływu na powstanie istotnych różnic stężenia potasu w surowicy. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa i Pugha).¹⁴

Różnice etniczne

W badaniach porównawczych nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych drospirenonu ani etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.¹⁵