Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Fresenius Kabi 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

W badaniach przedklinicznych lenalidomid wykazał istotny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjalną toksyczność narządową. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku w warunkach przedklinicznych, obejmujące badania toksyczności rozwojowej, ostrej i przewlekłej toksyczności narządowej oraz potencjału mutagennego i karcynogennego.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały istotny potencjał teratogenny. Obserwowano liczne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano lek w okresie ciąży, w tym:²

• Wady zewnętrzne – atrezja odbytu
• Wady kończyn górnych i dolnych – kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte
• Zaburzenia rotacji kończyn – z częściowym lub całkowitym brakiem części kończyny
• Anomalie palców – oligodaktylia (zmniejszona liczba palców) i/lub polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów małp obserwowano również zróżnicowany wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska zapalne w narządach wewnętrznych
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Hipoplazja pęcherzyka żółciowego (mały pęcherzyk żółciowy)
• Nieprawidłowo rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również na królikach. Zwierzęta otrzymywały lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc – przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Należy podkreślić, że mimo iż te anomalie rozwojowe występowały przy dawkach wykazujących toksyczność dla samic, mogą być one również przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijający się płód.⁵

Ostra toksyczność

W badaniach oceniających ostrą toksyczność lenalidomidu ustalono, że minimalna dawka letalna po podaniu doustnym przekracza 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. Ta wartość wskazuje na stosunkowo niską ostrą toksyczność leku.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej u szczurów

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni wykazało:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach
• Efekt ten był silniej wyrażony u samic niż u samców

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę. Stanowi to wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Badania toksyczności przewlekłej u małp

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu małpom w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnej toksyczności manifestującej się jako:⁹

• Przypadki śmiertelne
• Znacząca utrata masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
• Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (anemia)
• Zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia)
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofia układu chłonnego
• Atrofia szpiku kostnego

Niższe dawki lenalidomidu (1 i 2 mg/kg/dobę) podawane małpom przez okres do 1 roku wywołały mniej nasilone, ale istotne klinicznie efekty:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofia grasicy

Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej ekspozycji u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹¹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro:

• Test mutacji wstecznych u bakterii
• Test aberracji chromosomowych na limfocytach ludzkich
• Test mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy na komórkach szpiku kostnego szczura

Wszystkie powyższe badania wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Potencjał karcynogenny

Nie przeprowadzono standardowych badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁴ Brak takich danych uniemożliwia pełną ocenę potencjału rakotwórczego substancji czynnej w warunkach długotrwałej ekspozycji.

Znaczenie danych przedklinicznych w praktyce klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na potencjał teratogenny lenalidomidu oraz możliwość toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy i narządy limfatyczne przy długotrwałym stosowaniu. Szczególnie istotne są zmiany w szpiku kostnym obserwowane przy dawkach porównywalnych z ekspozycją u ludzi. Powyższe obserwacje uzasadniają szczególne środki ostrożności stosowane w praktyce klinicznej, włącznie z programem zapobiegania ciąży i regularnym monitorowaniem parametrów morfologii krwi u pacjentów otrzymujących lenalidomid.