Wprowadzenie do farmakokinetyki lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną występującą w postaci mieszaniny racemicznej zawierającej asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Pod względem fizykochemicznym lenalidomid wykazuje dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl. W osoczu względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.¹

Parametry farmakokinetyczne lenalidomidu

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Badania wykazały, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości C_max oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Warto podkreślić, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Równoczesne spożywanie posiłków wpływa na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. U zdrowych ochotników posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokaloryczne obniżają wchłanianie leku, powodując spadek wartości AUC o około 20% oraz zmniejszenie C_max w osoczu o 50%. Niemniej jednak, w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt podawano bez uwzględniania czasu przyjmowania posiłków. W konsekwencji lenalidomid może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna w różnych grupach pacjentów – zarówno u osób ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi, jak i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Proces dystrybucji

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego, jednak w bardzo małych ilościach – poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Co istotne, substancja jest niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia jej podawania.<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był niski i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w nasieniu ludzkim (5

Metabolizm lenalidomidu

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu jednocześnie z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do interakcji metabolicznych. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na szereg izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, a także na UGT1A1. W związku z tym, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu i substratów tych enzymów jest oceniane jako niewielkie.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów, w tym białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Eliminacja lenalidomidu

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi 90%, podczas gdy jedynie 4% lenalidomidu jest wydalane z kałem. Należy podkreślić, że lenalidomid metabolizowany jest w niewielkim stopniu – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano również dwa metabolity: hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁸

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest przynajmniej częściowo wydalany na drodze aktywnego transportu. Okres półtrwania w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku, do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączono osoby w szerokim przedziale wiekowym – od 39 do 85 lat. Wyniki tych badań wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od wieku pacjenta. Niemniej jednak, ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo występowania upośledzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 mL/min) dochodzi do proporcjonalnego zmniejszenia całkowitego klirensu lenalidomidu, co skutkuje wzrostem wartości AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe:<sup data-drug="Lenalidomide Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czyności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

• około 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej

Dodatkowo zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek poniżej 50 mL/min. Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość C_max była podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy z organizmu usuwane jest około 30% leku.^{50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej większe niż 1, ale mniejsze lub równe 1,5 × górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) powyżej GGN. Wyniki badań pokazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest natomiast danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST >GGN). Wykazano, że łagodne zburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>13}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa czy rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴