Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W procesie metabolicznym, w wątrobie trójglicerydy i cholesterol wbudowywane są w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa obniżająco na stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo lek zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Mechanizm działania atorwastatyny obejmuje również zmniejszenie wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL, a także prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i korzystnych zmian jakościowych w strukturze krążących cząsteczek LDL.²

Atorwastatyna jest szczególnie skuteczna w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, populacji, która zazwyczaj nie reaguje na leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów we krwi.³

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych wykazano zależność odpowiedzi od wielkości dawki, gdzie atorwastatyna wykazywała zdolność do zmniejszania stężenia:

• cholesterolu całkowitego (30-46%)
• cholesterolu LDL (41-61%)
• apolipoproteiny B (34-50%)
• trójglicerydów (14-33%)

Dodatkowo atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A1. Efekty te potwierdzają się zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii, jak i hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Istotne jest to, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych.⁵

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym 8-tygodniowym badaniu otwartym z opcjonalną fazą dodatkową, przeprowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie pacjentów atorwastatyna podawana w dawkach do 80 mg/dobę spowodowała średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20%.⁶

Miażdżyca

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano w badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u 502 pacjentów z chorobą wieńcową porównywano atorwastatynę w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg. Ocenę przeprowadzano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁷

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02) na korzyść atorwastatyny.⁸

W badaniu zaobserwowano również istotne zmiany parametrów lipidowych:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) w grupie atorwastatyny
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (w porównaniu do 18,4% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 20% (w porównaniu do 6,8% w grupie prawastatyny, p<0,0009)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (w porównaniu do 22,0% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 2,9% (w porównaniu do 5,6% w grupie prawastatyny, wartość nieznamienna statystycznie)

Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,2% w grupie prawastatyny (p<0,0001).<sup data-drug="Larus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie cholesterolu LDL uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 20% (prawastatyna o- 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o – 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia cholesterolu HDL o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p9

Należy podkreślić, że ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu leczonych grupach były porównywalne.¹⁰

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, w którym wzięło udział 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilną dławicą piersiową. Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹¹

Wyniki wykazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Zaobserwowano redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048), do czego najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci wykazywali przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).¹³

Wyniki badania wykazały znaczącą redukcję ryzyka względnego i bezwzględnego w następujących punktach końcowych:

¹⁴

Warto zauważyć, że śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁵

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Stwierdzono również znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁶

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

W badaniu CARDS oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie było randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim pacjenci w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem cholesterolu LDL wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl).¹⁷

U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.¹⁸

Wyniki badania wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej atorwastatyną:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmują: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego obejmuje: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego
CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa¹⁹

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia cholesterolu LDL. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁰

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W badaniu SPARCL oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów, u których wystąpił udar mózgu lub przemijające epizody niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²¹

W trakcie leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²²

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci śmiertelnych lub niezakończonych zgonem udarów mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p = 0,05 i 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03, po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu z 8,9% (211/2366) w grupie placebo.²³

W analizie post-hoc stwierdzono, że atorwastatyna w dawce 80 mg w porównaniu do placebo zmniejszyła częstość występowania niedokrwiennych udarów mózgu (218/2365; 9,2% vs 274/2366; 11,6%, p = 0,01) i zwiększyła częstość występowania krwotocznych udarów mózgu (55/2365; 2,3% vs 33/2366; 1,4%, p = 0,02).²⁴

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z ryzykiem krwotocznego udaru mózgu:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym, ryzyko wystąpienia krwotocznego udaru mózgu było zwiększone (7/45 dla atorwastatyny vs 2/48 dla placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57), podczas gdy ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu było podobne w obu grupach (3/45 vs 2/48).
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, ryzyko krwotocznego udaru mózgu również było zwiększone (20/708 dla atorwastatyny vs 4/701 dla placebo, HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu zmniejszyło się (79/708 vs 102/701, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02).

Istnieje możliwość, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpił wcześniej lakunarny zawał mózgu i którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.²⁵

Ogólna śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej krwotoczny udar mózgu. W podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej lakunarny zawał mózgu, śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) w grupie placebo.²⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

Skuteczność i bezpieczeństwo atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kilku badaniach klinicznych:

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu z udziałem 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l, podzielono uczestników na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera, otrzymujących początkowo 5 mg atorwastatyny w postaci tabletek do rozgryzania i żucia
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera, otrzymujących początkowo 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek

Dawka mogła być podwajana, jeśli po 4 tygodniach leczenia nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. ^{4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 27}

Już po 2 tygodniach leczenia u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podwojono dawkę leku, obserwowano dodatkowe zmniejszenie po kolejnych 2 tygodniach. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁸

W drugim, długoterminowym, otwartym badaniu z udziałem 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo atorwastatyny stosowanej przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl).²⁹

Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Uzyskane wyniki przedstawia poniższa tabela:³⁰

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B
„Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy.
* = Miesiąc 30 n dla tego parametru wyniosła 207
** = Początek badania n dla tego parametru wyniosła 270
*** = Miesiąc 36/ET n dla tego parametru wyniosła 243
³¹

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres 3 lat.³²

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, a następnie fazie otwartej, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni. Dawkowanie rozpoczynano od 10 mg atorwastatyny raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>33}

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.³⁴

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (n=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (n=31).<sup data-drug="Larus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (n=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p35

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę), zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 36% w ciągu 3 lat leczenia.³⁶

Należy jednak podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.³⁷

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań dla referencyjnego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.³⁸