Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Larus, podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie, co wiąże się z licznymi potencjalnymi interakcjami. Jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz stanowi substrat dla wątrobowych nośników polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. Dodatkowo atorwastatyna jest substratem pomp eflukcyjnych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jej wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy¹.

Stosowanie leków wpływających na aktywność tych enzymów i transporterów może prowadzić do istotnych klinicznie zmian w stężeniu atorwastatyny, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, szczególnie miopatii, czy w cięższych przypadkach – rabdomiolizy².

Inhibitory CYP3A4

Szczególnie istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny wykazują silne inhibitory CYP3A4, które mogą znacząco podwyższać jej stężenie w osoczu. Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego stosowania atorwastatyny z takimi lekami jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol), niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir)³.

Gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania powyższych leków z atorwastatyną, zaleca się rozważenie użycia mniejszej dawki początkowej i mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta⁴.

Również umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu. W przypadku erytromycyny zaobserwowano zwiększone ryzyko miopatii przy równoczesnym stosowaniu ze statynami. Amiodaron i werapamil, będące znanymi inhibitorami CYP3A4, mogą zwiększać ekspozycję na atorwastatynę, dlatego należy rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta⁵.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów CYP3A4 (efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku ryfampicyny, ze względu na jej podwójny mechanizm działania (indukcja CYP3A4 i hamowanie transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie z atorwastatyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem jej stężenia⁶.

Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest w pełni poznany. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, zaleca się ścisłe monitorowanie skuteczności działania atorwastatyny⁷.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportujących mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie metabolizmu atorwastatyny, takich jak OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej⁸.

W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny i właściwe monitorowanie kliniczne. Należy podkreślić, że nie zaleca się przyjmowania atorwastatyny u pacjentów stosujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną⁹.

Fibraty i inne leki hipolipemizujące

Stosowanie fibratów w monoterapii może powodować działania niepożądane ze strony mięśni, w tym rabdomiolizę. Ryzyko to zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, należy stosować najniższe skuteczne dawki atorwastatyny i dokładnie monitorować stan pacjenta¹⁰.

Podobnie ezetymib stosowany samodzielnie wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny, dlatego zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne pacjentów¹¹.

W przypadku kolestyrantu zaobserwowano, że jego jednoczesne podawanie z atorwastatyną zmniejsza stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednakże skojarzone stosowanie tych leków wykazuje silniejszy wpływ na lipidy niż monoterapia¹².

Kwas fusydowy

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i atorwastatyny. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być znacząco zwiększone podczas ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie jest jeszcze w pełni poznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem, u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków¹³.

Jeżeli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego¹⁴.

Kolchicyna

Pomimo braku formalnych badań dotyczących interakcji między kolchicyną a atorwastatyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny pacjentom przyjmującym kolchicynę¹⁵.

Wpływ atorwastatyny na inne leki

Digoksyna: Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny zaobserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący digoksynę równocześnie z atorwastatyną powinni być uważnie monitorowani¹⁶.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu, co może wpływać na skuteczność antykoncepcji¹⁷.

Warfaryna: U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni leczenia. Czas ten wracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny¹⁸.

Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas początkowego etapu leczenia. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę¹⁹.

W przypadku zmiany dawkowania atorwastatyny lub odstawienia leku należy zastosować tę samą procedurę monitorowania czasu protrombinowego²⁰.

Należy podkreślić, że stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie wiąże się z wystąpieniem krwotoków lub zmianą czasu protrombinowego²¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. Przepisując atorwastatynę pacjentom pediatrycznym, należy uwzględnić wyżej opisane interakcje występujące u dorosłych oraz zachować środki ostrożności zgodnie z zaleceniami²².

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną wymaga szczególnej uwagi, gdyż może wpływać na bezpieczeństwo leczenia. Alkohol etylowy jest metabolizowany głównie przez wątrobę, podobnie jak atorwastatyna, co może nasilać obciążenie tego narządu i zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Spożywanie alkoholu może powodować:

• Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby – alkohol i atorwastatyna mogą wykazywać addytywny efekt hepatotoksyczny, co prowadzi do podwyższonego ryzyka wzrostu aktywności enzymów wątrobowych
• Wpływ na metabolizm atorwastatyny – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie zmniejszając stężenie atorwastatyny i jej skuteczność kliniczną
• Zwiększone ryzyko miopatii – alkohol sam w sobie może powodować objawy mięśniowe, które w połączeniu ze statynami mogą nasilać ryzyko wystąpienia miopatii

Zalecenia dla pacjentów:

• Należy ograniczyć spożycie alkoholu podczas terapii atorwastatyną
• W przypadku przewlekłego nadużywania alkoholu należy rozważyć potencjalne zwiększone ryzyko działań niepożądanych
• Pacjenci, którzy regularnie spożywają alkohol, powinni być częściej monitorowani pod kątem funkcji wątroby i objawów mięśniowych

Tabela interakcji lekowych atorwastatyny