Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B

Stosowanie lamiwudyny w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz regularnego monitorowania stanu pacjenta ze względu na możliwe powikłania i działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Lamivudine Mylan, 100 mg.¹

Zaostrzenie zapalenia wątroby podczas terapii i po jej zakończeniu

Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częstym zjawiskiem i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększać przy jednoczesnym zmniejszaniu się miana HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby wzrostowi aktywności AlAT zazwyczaj nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny ani objawy dekompensacji czynności wątroby.²

Podczas długotrwałego leczenia lamiwudyną wyróżniono subpopulację wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę, posiadającą mutację YMDD wirusa HBV. U niektórych pacjentów mutacja ta może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby, głównie stwierdzanego na podstawie zwiększenia aktywności AlAT i nawrotu replikacji HBV DNA. U pacjentów z mutacją YMDD należy, zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi, rozważyć zmianę leczenia lub dodanie alternatywnego leku przeciwwirusowego bez krzyżowej oporności na lamiwudynę.³

Zaostrzenia po przerwaniu leczenia

Zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy przerwali leczenie przeciwwirusowe wirusowego zapalenia wątroby typu B. Objawia się ono głównie zwiększeniem aktywności AlAT oraz ponownym pojawieniem się HBV DNA w surowicy. W kontrolowanych badaniach III fazy z obserwacją po okresie leczenia (bez stosowania aktywnego leku), częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT (więcej niż 3-krotnie powyżej wartości początkowej) po leczeniu była znacząco większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (8%). Należy jednak podkreślić, że odsetek pacjentów, u których po leczeniu zwiększona aktywność AlAT wiązała się ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, był niski i porównywalny w obu badanych grupach.⁴

U pacjentów leczonych lamiwudyną większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu występowała między 8. i 12. tygodniem po jego zakończeniu. Większość tych przypadków samoograniczała się, jednak w niektórych przypadkach doszło do zgonu. W przypadku przerwania leczenia lamiwudyną należy regularnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wykonywać badania czynności wątroby (aktywność AlAT i stężenie bilirubiny w surowicy) przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu terapii, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁵

Szczególne środki ostrożności u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby

Pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby oraz biorcy przeszczepionych narządów wymagają szczególnej uwagi, ponieważ aktywna replikacja wirusa stanowi u nich znacznie większe ryzyko. Ze względu na krańcową niewydolność wątroby, reaktywacja zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną lub w przypadku braku skuteczności terapii może doprowadzić do ciężkiej, a nawet zakończonej zgonem dekompensacji funkcji wątroby.⁶

U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych, wirusologicznych i serologicznych związanych z zapaleniem wątroby typu B, czynności wątroby i nerek oraz odpowiedzi przeciwwirusowej w trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu), a jeżeli leczenie zostanie przerwane z jakiegokolwiek powodu, monitoring należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii.⁷

Minimalny zakres monitorowanych parametrów laboratoryjnych powinien obejmować: aktywność AlAT w surowicy, stężenie bilirubiny, albumin, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny oraz ocenę wiremii (antygeny i przeciwciała HBV, a także, jeśli to możliwe, miano HBV DNA w surowicy). Pacjenci z objawami niewydolności wątroby w czasie leczenia lub po jego zakończeniu powinni być kontrolowani częściej niż jest to standardowo zalecane.⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest wystarczających danych potwierdzających korzyści ze wznowienia leczenia lamiwudyną u pacjentów, u których wystąpiły objawy nawrotu zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu.⁹

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w macicy

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest szczególnie widoczne przy stosowaniu stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niezakażonych HIV niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Zaburzenia te dotyczą głównie schematów zawierających zydowudynę.¹⁰

Główne zgłaszane działania niepożądane obejmują:

• zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)¹¹
• zaburzenia metaboliczne (zwiększenie aktywności lipazy)¹²

Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki oraz zaburzenia zachowania. Obecnie nie jest znane, czy te zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały.¹³

Należy rozważać te działania u dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u których występują poważne objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Objawy te nie mają wpływu na aktualne wytyczne narodowe dotyczące stosowania terapii antyretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania przenoszenia zakażenia HIV na potomstwo.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Lamiwudyna była podawana dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Jednakże z uwagi na ograniczone dane, stosowanie lamiwudyny w tej grupie pacjentów nie jest obecnie zalecane.¹⁵

Współistniejące zakażenia wirusami zapalenia wątroby

Skuteczność lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu Delta lub typu C nie została określona i zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia takich pacjentów.¹⁶

Leczenie immunosupresyjne

Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat stosowania lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych (mutant pre-core) oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne, w tym chemioterapię. U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁷

Monitorowanie leczenia

W trakcie terapii lamiwudyną pacjent powinien być regularnie monitorowany. Zaleca się następujący schemat kontroli:

• oznaczenie aktywności AlAT i miana HBV DNA co 3 miesiące¹⁸
• oznaczenie miana HBeAg co 6 miesięcy u pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg¹⁹

Współistniejące zakażenie wirusem HIV

U pacjentów zakażonych równocześnie wirusem HIV, którzy aktualnie otrzymują lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia wirusem HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).²⁰

W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie wymagają leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko wystąpienia mutacji wirusa HIV podczas stosowania samej lamiwudyny w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B.²¹

Przenoszenie wirusa zapalenia wątroby typu B

Nie ma dostępnych informacji na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na płód u kobiet ciężarnych leczonych lamiwudyną. Zaleca się stosowanie standardowych procedur dotyczących szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt.²²

Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego nadal należy stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające transmisji zakażenia.²³

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Produktu leczniczego Lamivudine Mylan nie należy stosować jednocześnie z:

• innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę²⁴
• produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę²⁵

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane.²⁶

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest uznawany za „wolny od sodu”.²⁷