Właściwości farmakodynamiczne leku Lafactin

Lafactin, zawierający substancję czynną wenlafaksynę (w postaci chlorowodorku), należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych, sklasyfikowanej kodem ATC: N06A X16. Lek dostępny jest w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg.¹

Mechanizm działania

Mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi opiera się na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania niekliniczne wykazały, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) działają jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo, wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wychwyt zwrotny dopaminy.²

Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV zmniejszają odpowiedź ß-adrenergiczną – efekt ten obserwuje się zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podawaniu długotrwałym. Oba związki wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami.³

Powinowactwo receptorowe

Istotną cechą farmakodynamiczną wenlafaksyny jest praktycznie brak powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych i α1-adrenergicznych w mózgu szczura w badaniach in vitro. Ta właściwość odróżnia wenlafaksynę od wielu innych leków przeciwdepresyjnych, których działania niepożądane – takie jak efekty przeciwcholinergiczne, sedacja czy wpływ na układ sercowo-naczyniowy – są związane z aktywnością tych receptorów.⁴

Wenlafaksyna nie hamuje aktywności monoaminooksydazy (MAO), co ma znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. W badaniach in vitro stwierdzono również, że substancja praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych lub benzodiazepinowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Ciężkie epizody depresyjne

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

• Pięć randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, krótkoterminowych badań (4-6 tygodni) dla wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, z zastosowaniem dawek do 375 mg na dobę⁶
• Dwa kontrolowane placebo, krótkoterminowe badania (8 lub 12 tygodni) dla wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, z zastosowaniem dawek od 75 do 225 mg na dobę⁷

Badania długoterminowe potwierdziły skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom choroby:

• W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg) w 8-tygodniowym badaniu otwartym, zostali zrandomizowani do kontynuacji tej samej dawki lub otrzymywania placebo przez okres do 26 tygodni w celu obserwacji nawrotów⁸
• Drugie 12-miesięczne badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą potwierdziło skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, którzy pozytywnie zareagowali na wcześniejsze leczenie wenlafaksyną (100-200 mg na dobę, w schemacie dwukrotnego podawania)⁹

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (75-225 mg na dobę)¹⁰
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (75-225 mg na dobę)¹¹
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych¹²

Należy zauważyć, że chociaż istnieją dowody potwierdzające wyższość dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie była konsekwentnie tak skuteczna jak dawki wyższe.¹³

Fobia społeczna

W przypadku fobii społecznej, skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu potwierdzono w:

• Czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek¹⁴
• Jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych¹⁵

We wszystkich badaniach pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Warto odnotować, że 6-miesięczne badanie nie wykazało wyższej skuteczności leczenia w grupie pacjentów stosującej większe dawki (150-225 mg na dobę) w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.¹⁶

Lęk napadowy

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w następujących badaniach:

• Dwa 12-tygodniowe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych cierpiących na lęk napadowy z agorafobią lub bez niej¹⁷

W badaniach tych stosowano schemat dawkowania rozpoczynający się od 37,5 mg na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki w zakresie od 75 do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim badaniu.¹⁸

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zapobieganie nawrotom potwierdzono w jednym długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo z grupą kontrolną u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie w fazie otwartej. Pacjenci ci kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg), jak pod koniec fazy otwartej.¹⁹

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

W dedykowanym badaniu wpływu wenlafaksyny na odcinek QT u osób zdrowych wykazano, że lek podawany w dawkach subterapeutycznych, wynoszących 450 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych po 225 mg), nie powodował żadnego istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QT.²⁰

Jednakże po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub torsade de pointes (TdP) oraz komorowych zaburzeń rytmu serca. Zjawiska te obserwowano zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia odstępu QT i/lub TdP.²¹