Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Lafactin, podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, prowadzącym głównie do powstania aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast jej aktywnego metabolitu ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnym, stężenia wenlafaksyny i ODV osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni. Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV charakteryzują się kinetyką liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność wenlafaksyny jest jednak niższa i wynosi 40-45%, co wynika z efektu pierwszego przejścia i metabolizmu ogólnoustrojowego.²

Czas osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu różni się w zależności od postaci farmaceutycznej leku:

• Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godzin³
• Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (jak Lafactin) maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu osiągane są później – odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godzin⁴

W przypadku podawania równoważnych dobowych dawek leku w różnych postaciach farmaceutycznych, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, jednak całkowity stopień wchłaniania jest taki sam jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Co istotne, spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.⁵

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV w zakresie stężeń terapeutycznych wykazują minimalne wiązanie z białkami osocza – odpowiednio tylko 27% wenlafaksyny i 30% ODV. Ta niska zdolność wiązania z białkami może zmniejszać ryzyko interakcji z innymi lekami wypierającymi z wiązań białkowych. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na jej dobrą dystrybucję do tkanek.⁶

Biotransformacja

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo potwierdziły, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do jej głównego aktywnego metabolitu ODV, która zachodzi przy udziale izoenzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi również metabolizm wenlafaksyny do mniej aktywnego metabolitu, N-demetylowenlafaksyny, w którym uczestniczy izoenzym CYP3A4.⁷

Warto podkreślić, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, co wykazano w badaniach in vitro i in vivo. Jednocześnie wenlafaksyna nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, co może mieć korzystny wpływ na profil interakcji lekowych.⁸

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w następujących postaciach:⁹

• Wenlafaksyna w postaci niezmienionej – 5%
• ODV w postaci niesprzężonej – 29%
• ODV w postaci sprzężonej – 26%
• Inne uboczne nieaktywne metabolity – 27%

Średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny i 0,4±0,2 l/h/kg dla ODV, co potwierdza aktywne procesy wydalania tych związków z organizmu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie wywierają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że u osób starszych oraz u kobiet i mężczyzn można oczekiwać podobnych stężeń leku w osoczu przy zastosowaniu tych samych dawek.¹¹

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 ma wpływ na metabolizm wenlafaksyny. U osób określanych jako wolni metabolizerzy CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe w porównaniu do osób z fenotypem szybkiego metabolizmu (ekstensywni metabolizerzy). Jednak całkowita ekspozycja organizmu (mierzona jako pole pod krzywą stężenia – AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach pacjentów. Z tego powodu zaleca się stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny zarówno u osób z szybkim, jak i wolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) również dochodzi do wydłużenia okresów półtrwania obu związków
• Zarówno klirens wenlafaksyny, jak i ODV jest zmniejszony po podaniu doustnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Należy zaznaczyć, że w tej grupie pacjentów zaobserwowano znaczny stopień zmienności osobniczych w parametrach farmakokinetycznych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, szczególnie te o ciężkim nasileniu, istotnie wpływają na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej metabolitu:

• U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji wydłuża się znacząco – o około 180%
• Klirens wenlafaksyny u pacjentów dializowanych zmniejsza się o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Okres półtrwania ODV w fazie eliminacji u pacjentów dializowanych wydłuża się o około 142%
• Klirens ODV zmniejsza się o około 56% u pacjentów dializowanych

Ze względu na te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹⁴