Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lacosamide Zentiva 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Lakozamid (substancja czynna preparatu Lacosamide Zentiva) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Szczególnie istotny jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu osiągane w badaniach toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak¹.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego drogą dożylną znieczulonym psom wykazały przejściowe zmiany w parametrach sercowo-naczyniowych. Obserwowano wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie elektrokardiograficznym oraz obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Te zmiany były najprawdopodobniej spowodowane hamującym działaniem lakozamidu na czynność serca i miały charakter przejściowy. Efekty te występowały przy stężeniach odpowiadających maksymalnym zalecanym dawkom klinicznym².

U znieczulonych psów i małp Cynomolgus zaobserwowano również istotne zmiany w przewodzeniu przedsionkowym i komorowym, łącznie z blokiem przedsionkowo-komorowym oraz rozkojarzeniem przedsionkowo-komorowym po podaniu dawek w zakresie 15-60 mg/kg masy ciała³.

Wpływ na funkcję wątroby

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów odnotowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach powodujących ekspozycję około trzykrotnie wyższą niż ekspozycja kliniczna i obejmowały⁴:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu triglicerydów

Poza przerostem hepatocytów, nie stwierdzono innych istotnych zmian histopatologicznych w tkance wątroby⁵.

Wpływ na rozród i rozwój prenatalny

Badania oceniające potencjalny toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono u gryzoni oraz królików. Nie zaobserwowano działania teratogennego leku, co oznacza brak dowodów na powodowanie wad wrodzonych u potomstwa. Jednak u szczurów odnotowano⁶:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Wymienione efekty występowały po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic, przy poziomach ekspozycji systemowej zbliżonych do przewidywanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic zwierząt laboratoryjnych nie było możliwe przeprowadzenie badań przy wyższych poziomach ekspozycji, co ogranicza pełną charakterystykę potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego potencjalnego działania teratogennego⁷.

W dodatkowych badaniach na szczurach wykazano, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co wskazuje na potencjalne narażenie płodu na działanie substancji czynnej⁸.

Badania toksyczności u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności lakozamidu u młodych osobników szczurów i psów. Rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się istotnie od efektów występujących u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy poziomach ekspozycji systemowej podobnych do oczekiwanego narażenia klinicznego⁹.

U młodych psów zaobserwowano przejściowe, zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Efekty te zaczęły się ujawniać już przy poziomach ekspozycji systemowej niższych od oczekiwanego narażenia klinicznego, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży¹⁰.

Podsumowanie istotnych danych przedklinicznych