Właściwości farmakodynamiczne
Lacosamide Zentiva 50 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Lakozamid, substancja czynna leku Lacosamide Zentiva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX18). Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu są kluczowe dla zrozumienia jego mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej w leczeniu różnych typów padaczki.¹

Mechanizm działania

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Choć dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Proces ten prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych, co skutkuje hamowaniem napadów padaczkowych.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazywał działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Substancja ta wykazuje również zdolność do opóźniania rozwoju procesu kindlingu (model epileptogenezy). Co istotne, w eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi – takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna – wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Wskazuje to na potencjalne korzyści terapeutyczne wynikające z łączenia lakozamidu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u pacjentów dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR. Badanie to, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmowało 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U wszystkich uczestników występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR (dawka 400–1200 mg/dobę) lub lakozamidem (dawka 200–600 mg/dobę). Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni.⁴

Wyniki badania wykazały, że:

• Oszacowana częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8).
• Oszacowana częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

⁵

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) skuteczność lakozamidu była porównywalna z karbamazepiną CR. W tej grupie wiekowej (62 pacjentów leczonych lakozamidem i 57 otrzymujących karbamazepinę CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawki podtrzymujące lakozamidu wynosiły: 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym badaniu randomizowanym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu tym uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Spośród leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych (284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁷

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te obejmowały łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazał skuteczność porównywalną do dawki 400 mg/dobę, jednak pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego, dlatego nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁸

W badaniach tych oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki wykazały, że ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił:

• 23% dla placebo
• 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę
• 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę

⁹

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Oceniano bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży (napady częściowe)

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dla dzieci.¹¹

Skuteczność potwierdzoną na zasadach powyższej ekstrapolacji potwierdzono dodatkowo w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci, leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹²

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹³

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W badaniu odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).¹⁴

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) ustalono w ramach 24-tygodniowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania klinicznego.¹⁶

Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo. W grupie przyjmującej lakozamid znalazło się 118 pacjentów, a w grupie placebo 121 pacjentów, w tym 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, a odpowiednio 9 i 16 pacjentów przyjmowało placebo.¹⁷

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej

¹⁸

Wyniki skuteczności w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Uwaga: W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.¹⁹

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.²⁰