Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Zentiva, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne oraz dawkowanie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych etapów farmakokinetyki leku z uwzględnieniem różnic pomiędzy grupami pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym tabletek produktu Lacosamide Zentiva jest praktycznie pełna i wynosi około 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu zwiększa się szybko, osiągając stężenie maksymalne (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą lakozamidu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej, co stanowi zaletę w kontekście codziennego stosowania leku.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję substancji w organizmie. Lakozamid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – poniżej 15%. Ta cecha może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań białkowych.³

Metabolizm

Lakozamid podlega procesom metabolicznym, jednak nie został on w pełni scharakteryzowany. Z moczem wydalane jest 95% podanej dawki w formie lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wykrywane w moczu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki⁴
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki⁵
• Pochodne seryny (frakcja polarna) – stanowią około 20% związków w moczu, jednak wykrywane są w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁶
• Inne metabolity – występują w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu⁷

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid u osób z różną aktywnością enzymu CYP2C19 (intensywnie metabolizujących z aktywnym enzymem oraz słabo metabolizujących z nieaktywnym enzymem). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁸

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu. Istotnym jest fakt, że ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁹

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową oraz przez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje następujące cechy:

• Jest proporcjonalna do dawki
• Pozostaje niezmienna w czasie
• Charakteryzuje się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą¹¹

Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Warto podkreślić, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnie 100 mg dwa razy na dobę, co ma znaczenie przy wprowadzaniu leczenia.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Zgodnie z wynikami badań klinicznych, płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla lakozamidu wzrasta o:

• Około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy¹⁴

Maksymalne stężenie (Cmax) nie ulega istotnym zmianom. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza AUC lakozamidu o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁵

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak warto podkreślić, że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu – AUC wzrasta o około 50% powyżej wartości prawidłowych. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oszacowano, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁷

Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stwierdzono zwiększone wartości AUC w porównaniu z młodymi mężczyznami:

• U mężczyzn w podeszłym wieku – o około 30%
• U kobiet w podeszłym wieku – o około 50%^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>19}

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu masy ciała różnica w ekspozycji wynosi odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji u osób w podeszłym wieku.²⁰

U pacjentów w podeszłym wieku klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Generalnie nie jest konieczne zmniejszenie dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszonej czynności nerek.²¹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z 11 badań klinicznych:

• Sześć badań z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo
• Pięć badań otwartych

Łącznie analizowano dane od 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat. Trzy badania przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej.²²

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.²³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek wykazała również podobną ekspozycję u pacjentów z uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS) oraz u pacjentów z napadami częściowymi.²⁴