Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Klimicin (klindamycyna) w postaci roztworu do wstrzykiwań i infuzji o stężeniu 150 mg/ml obejmują kompletną charakterystykę procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie człowieka. Fosforan klindamycyny, będący substancją nieczynną biologicznie, w warunkach in vivo ulega szybkiej hydrolizie do czynnej biologicznie klindamycyny, której biodostępność przekracza 75%.¹

Wchłanianie i stężenie w surowicy

Wchłanianie po podaniu domięśniowym

Po podaniu domięśniowym klindamycyna osiąga maksymalne stężenie w surowicy w różnym czasie w zależności od grupy wiekowej pacjentów. U dorosłych szczyt stężenia występuje po 2,5-3 godzinach, natomiast u dzieci już po 1 godzinie.²

Dokładne wartości stężeń po podaniu domięśniowym przedstawiają się następująco:

• Po dawce 300 mg klindamycyny u dorosłych stężenie w surowicy wynosi 4,9 mg/l po 2,5 godziny oraz 2,8 mg/l po 8 godzinach³
• Po dawce 600 mg klindamycyny maksymalne stężenie w surowicy po 12 godzinach osiąga wartość 9,0 mg/l⁴
• U dzieci przy pojedynczej dawce 3-5 mg/kg mc. maksymalne stężenie osiąga wartość 4 mg/l⁵

Wchłanianie po podaniu dożylnym

Podanie dożylne klindamycyny prowadzi do osiągnięcia następujących stężeń w surowicy:

• Dawka 600 mg: stężenie od 6 mg/l do 29 mg/l⁶
• Dawka 300 mg: stężenie od 2,6 mg/l do 26 mg/l⁷

W przypadku noworodków przy dawce 5 mg/kg mc. podawanej 3-4 razy na dobę w 30-minutowych infuzjach dożylnych, maksymalne stężenie w surowicy osiąga wartość 10,92 mg/l (3 razy/dobę) i 10,45 mg/l (4 razy/dobę).⁸ U niemowląt po podaniu maksymalnej dawki osiągane jest maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 12,69 mg/l.⁹

Dzieci otrzymujące klindamycynę dożylnie w dawkach 5-7 mg/kg mc. osiągają stężenie w surowicy o wartości 10 mg/l.¹⁰

Stężenia terapeutyczne i interwały dawkowania

U zdrowych ochotników stężenie klindamycyny po różnych schematach dawkowania przedstawiało się następująco:

Aby osiągnąć stężenie terapeutyczne, klindamycyna powinna być podawana u dorosłych co 8-12 godzin, a u dzieci co 6-8 godzin.¹¹

Stężenie po podaniu dootrzewnowym

W przypadku podania dootrzewnowego 2 litrów płynu z klindamycyną w stężeniu 300 mg/l, średnie stężenie klindamycyny po 5-krotnej wymianie płynu dializacyjnego wynosi 5,8 mg/l.¹²

Przy zastosowaniu bardziej złożonego schematu (jednorazowe podanie 2 litrów płynu z klindamycyną w stężeniu 300 mg/ml, a następnie 4-krotna wymiana płynu dializacyjnego w ilości 2 litrów o stężeniu klindamycyny 30 mg/l), średnie stężenie w surowicy osiąga wartość 1,6 mg/l.¹³

Dystrybucja

Klindamycyna charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym od 60% do 95%. Objętość dystrybucji leku wynosi od 43 do 74 l (0,6 do 1,2 l/kg).¹⁴

Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Klindamycyna wykazuje bardzo dobrą penetrację do większości tkanek i płynów ustrojowych, osiągając w nich stężenia terapeutyczne. Wyjątek stanowi ośrodkowy układ nerwowy, do którego lek przenika w niewielkim stopniu nawet w warunkach zapalenia opon mózgowych lub uszkodzenia bariery krew-mózg.¹⁵

Charakterystyka dystrybucji klindamycyny do poszczególnych tkanek i płynów:

• W ślinie i tkance dziąseł stężenie jest zbliżone do stężenia w surowicy¹⁶
• W wydzielinie z oskrzeli lek osiąga stężenia terapeutyczne¹⁷
• W żółci stężenie jest 2-3-krotnie większe niż w surowicy, jednak w przypadku niedrożności przewodów żółciowych antybiotyk nie przenika do żółci i osiąga minimalne stężenie w ścianie pęcherzyka żółciowego¹⁸
• Lek przenika do płynu puchlinowego w zapaleniu otrzewnej oraz do tkanek otaczających odleżyny¹⁹
• Bardzo dobra penetracja do błony śluzowej żołądka i do soku żołądkowego, gdzie stężenie jest dwukrotnie większe niż w surowicy²⁰
• Dobra penetracja do tkanki kostnej²¹
• Przenika przez barierę łożyska oraz do mleka kobiecego²²

Kumulacja w komórkach fagocytujących

Wyjątkowo wysokie stężenie klindamycyny obserwuje się w neutrofilach i makrofagach, gdzie jest ono aż 50-krotnie większe niż w płynie pozakomórkowym. Zjawisko to wynika z aktywnego transportu leku do wnętrza tych komórek.²³

Istotną cechą farmakokinetyki klindamycyny jest jej długotrwała obecność w kale (do 2 tygodni), co prawdopodobnie wynika z krążenia wewnątrzwątrobowego leku.²⁴

Metabolizm

Klindamycyna podlega procesom metabolicznym w wątrobie, w wyniku których powstają:

• Dwa czynne metabolity:
  • Sulfotlenek klindamycyny
  • N-dimetyloklindamycyna
• Kilka nieczynnych metabolitów²⁵

Wydalanie

Metabolity klindamycyny są wydalane głównie z żółcią, a w mniejszym stopniu z moczem. Około 13% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci aktywnej – częściowo jako klindamycyna i częściowo jako jej czynne metabolity. Z kałem wydalane jest tylko 5% aktywnej postaci leku.²⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 2 do 4 godzin, a klirens w surowicy osiąga wartość 2,65 ml/s.²⁷

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Wpływ wieku pacjenta

Wiek pacjenta istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne klindamycyny:

• Pacjenci w wieku powyżej 70 lat: wolniejsze wchłanianie po podaniu doustnym, nieznacznie wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji (4,71 godziny) – zmiana dawki nie jest konieczna²⁸
• Wcześniaki: wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji (8,68 godziny) w porównaniu z noworodkami urodzonymi w terminie (3,6 godziny)²⁹
• Noworodki urodzone w terminie: klirens leku w surowicy mniejszy niż u niemowląt, niezależnie od wieku ciążowego³⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji klindamycyny. Ponieważ lek jest eliminowany głównie w postaci metabolitów przez wątrobę, modyfikacja dawkowania zazwyczaj nie jest konieczna, z wyjątkiem pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek.³¹

Należy zaznaczyć, że klindamycyna nie jest skutecznie usuwana z organizmu metodą dializy.³²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm i wydalanie klindamycyny z żółcią są zmniejszone, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji o 39% do 500%. Pomimo kompensacyjnego zwiększenia wydalania klindamycyny przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę leku.³³

Wpływ chorób przewodu pokarmowego

Niektóre schorzenia przewodu pokarmowego wpływają na wchłanianie klindamycyny:

• Celiakia: zwiększone wchłanianie³⁴
• Uchyłkowatość jelita: zwiększone wchłanianie³⁵
• Choroba Leśniowskiego-Crohna: zwiększone wchłanianie³⁶

Wpływ AIDS

U pacjentów z AIDS biodostępność klindamycyny jest 1,5-krotnie większa niż u osób zdrowych.³⁷