Właściwości farmakokinetyczne produktu Klimedix (drospirenon + estradiol)

Produkt leczniczy Klimedix zawierający 2 mg drospirenonu i 1 mg estradiolu (w postaci 1,03 mg estradiolu półwodnego) w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji każdego ze składników oraz informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów.¹

Drospirenon – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym drospirenon ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. Maksymalne stężenie w surowicy po podaniu pojedynczej dawki osiąga wartość około 21,9 ng/ml po upływie około 1 godziny od przyjęcia leku. Podczas stosowania przewlekłego, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 35,9 ng/ml i jest osiągane po około 10 dniach. Biodostępność całkowita drospirenonu mieści się w zakresie od 76% do 85%. Istotny jest fakt, że równoczesne przyjmowanie pokarmów nie ma wpływu na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Stężenie drospirenonu w surowicy po podaniu doustnym zmniejsza się w dwóch fazach, które charakteryzuje średni końcowy okres półtrwania wynoszący około 35-39 godzin. Substancja czynna wiąże się z albuminami i nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykoidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym. W osoczu zidentyfikowano dwa główne metabolity:

• kwasową postać drospirenonu – powstającą wskutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 4,5-dihydro-3-siarczan drospirenonu – utworzony w wyniku redukcji, a następnie przyłączenia grupy siarczanowej

Obydwa główne metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Dodatkowo drospirenon ulega także metabolizmowi tlenowemu, który jest katalizowany przez izoenzym CYP3A4.⁴

Eliminacja

Wskaźnik klirensu metabolicznego drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg, wykazując zmienność osobniczą rzędu około 25%. Drospirenon jest wydalany w niezmienionej postaci jedynie w śladowych ilościach. Metabolity są wydalane z kałem i moczem, ze współczynnikiem wydalania wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania dla wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny i liniowość

Podczas stosowania produktu Klimedix, stężenia drospirenonu osiągają stan stacjonarny po około 10 dniach. Substancja ulega akumulacji z mnożnikiem o wartości od 2 do 3, co wynika z końcowego okresu półtrwania oraz odstępów czasu pomiędzy dawkami. W stanie stacjonarnym średnie stężenia drospirenonu w surowicy ulegają fluktuacjom w przedziale od 14 do 36 ng/ml. Parametry farmakokinetyczne drospirenonu są proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 1 do 4 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania.⁶

Estradiol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Estradiol po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. W trakcie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol w znacznym stopniu ulega metabolizmowi, co skutkuje zmniejszeniem biodostępności całkowitej po podaniu doustnym do około 5% dawki. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Klimedix maksymalne stężenia estradiolu, wynoszące około 22 pg/ml, występują po upływie 6-8 godzin. Istotne jest, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność estradiolu w porównaniu z zażywaniem produktu na czczo.⁷

Dystrybucja

Po doustnym podaniu produktu Klimedix obserwuje się jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami do 24 godzin. Końcowy okres półtrwania estradiolu jest złożonym parametrem, zależnym od wielu procesów, w tym dużej puli krążących siarczanów i glukuronidów estrogenu oraz recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Okres ten mieści się w przedziale 13-20 godzin po podaniu doustnym.

Estradiol wiąże się z białkami osocza w dwojaki sposób – nieswoiście z albuminami oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1-2% krążącego estradiolu występuje w postaci wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.⁸

Metabolizm

Estradiol jest szybko metabolizowany, a w wyniku tego procesu powstaje duża liczba metabolitów i koniugatów. Do najważniejszych należą:

• estron – farmakologicznie czynny metabolit, występujący w surowicy w około 6-krotnie wyższych stężeniach niż estradiol
• estriol – farmakologicznie czynny metabolit
• siarczan estronu – koniugat występujący w stężeniach około 26 razy wyższych niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu

Warto podkreślić, że spośród metabolitów jedynie estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu.⁹

Eliminacja

Klirens estradiolu wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią, a ich okres półtrwania wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny i liniowość

Podczas codziennego doustnego podawania produktu Klimedix stężenia estradiolu osiągają stan stacjonarny po upływie około 5 dni. Akumulacja prowadzi do około 2-krotnego zwiększenia stężenia estradiolu w surowicy. Istotnym zjawiskiem jest fakt, że doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując:

• zwiększenie frakcji związanej z SHBG
• zmniejszenie frakcji związanej z albuminami
• zmniejszenie frakcji niezwiązanej

Zjawiska te wskazują na nieliniową farmakokinetykę estradiolu w produktie Klimedix. Przy 24-godzinnych odstępach w dawkowaniu, średnie stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym mieszczą się w przedziale 20-43 pg/ml. Parametry farmakokinetyczne estradiolu są proporcjonalne do podanej dawki przy dawkach wynoszących 1 i 2 mg.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pojedynczej doustnej dawki 3 mg drospirenonu w skojarzeniu z 1 mg estradiolu u 10 pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) oraz u 10 zdrowych uczestniczek dobranych pod względem wieku, masy ciała i wywiadu dotyczącego palenia tytoniu. Wyniki wykazały, że:

• Profile średniego stężenia drospirenonu w surowicy podczas fazy absorpcji/dystrybucji były porównywalne w obu grupach kobiet
• Wartości Cmax i tmax były podobne, co sugeruje brak wpływu zaburzeń czynności wątroby na absorpcję
• U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy dłuższy
• Stwierdzono około 50% zmniejszenie pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/f) u osób z zaburzeniami czynności wątroby

Wyniki te wskazują na istotne zmiany w farmakokinetyce drospirenonu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zbadano wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę drospirenonu (3 mg na dobę przez 14 dni) u uczestniczek z prawidłową czynnością nerek oraz jej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami. Zaobserwowano następujące zależności:

• Stężenia drospirenonu w surowicy w grupie z nieznacznym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) były porównywalne ze stężeniami w grupie z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min)
• Stężenia drospirenonu w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-50 ml/min) były średnio o 37% większe w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek
• Liniowa analiza regresji wartości AUC(0-24 godzin) drospirenonu w odniesieniu do klirensu kreatyniny wykazała 3,5% zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min

Należy podkreślić, że nie przewiduje się klinicznego znaczenia tego niewielkiego zwiększenia stężenia drospirenonu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.^{80 ml/min). Stężenia DRSP w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były średnio o 37% większe (CLcr 30-50 ml/min) w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek. Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń DRSP AUC(0-24 godzin) w odniesieniu do klirensu kreatyniny ujawniła 3,5% zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Nie należy się spodziewać klinicznego znaczenia tego niewielkiego zwiększenia.”>13}