Działania niepożądane
Klimedix 2 mg + 1 mg

Działania niepożądane leku Klimedix (estradiol 1 mg + drospirenon 2 mg)

Działania niepożądane leku Klimedix (estradiol 1 mg i drospirenon 2 mg) zostały zidentyfikowane na podstawie danych z siedmiu badań klinicznych fazy III, obejmujących 2424 kobiety. W badaniach tych oceniano różne kombinacje estradiolu (1 mg) z drospirenonem (0,5; 1; 2 lub 3 mg), a związek zaobserwowanych działań niepożądanych z terapią został uznany za co najmniej możliwy. Poniższy przegląd szczegółowo opisuje profil bezpieczeństwa leku, ze szczególnym uwzględnieniem częstości występowania, charakterystyki i czynników ryzyka związanych z poszczególnymi działaniami niepożądanymi.¹

Najczęściej występujące działania niepożądane

Wśród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Klimedix należy wymienić ból piersi (występujący u ponad 10% pacjentek) oraz krwawienia i plamienia (również występujące u ponad 10% pacjentek), szczególnie w pierwszych kilku cyklach leczenia. Istotne jest, że nieregularność krwawień zwykle ustępuje przy kontynuacji terapii, a częstość ich występowania zmniejsza się w toku leczenia.^{10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija podczas kontynuacji leczenia. Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia.”>2}

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane leku Klimedix zostały uporządkowane według układów narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA i skategoryzowane według częstości występowania. Przy opisie poszczególnych działań niepożądanych zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA, uwzględniając ich synonimy oraz stany z nimi związane.³

Szczególne działania niepożądane u pacjentek z nadciśnieniem

W przypadku pacjentek z nadciśnieniem tętniczym odnotowano specyficzne działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Klimedix. W dwóch badaniach klinicznych u kobiet z nadciśnieniem opisywano następujące działania niepożądane, które zostały zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem:⁴

• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia
• Zaburzenia serca: niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia
• Badania diagnostyczne: zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi

Szczególne zagrożenia przy stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej

Podczas stosowania leku Klimedix, podobnie jak w przypadku innych produktów do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), mogą wystąpić specyficzne działania niepożądane związane z terapią hormonalną. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące zagrożenia:⁵

Dermatologiczne działania niepożądane związane z HTZ

W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące dermatologiczne działania niepożądane:⁶

• Rumień guzowaty – bolesne, czerwone guzki podskórne
• Rumień wielopostaciowy – reakcja skórna charakteryzująca się wykwitami o kształcie tarczy
• Ostuda – przebarwienia skóry, najczęściej występujące na twarzy
• Zapalenie krwotoczne skóry – zaburzenie charakteryzujące się wynaczynieniem krwi do skóry

Ryzyko wystąpienia raka piersi

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest zwiększone ryzyko raka piersi. U kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową przez okres ponad 5 lat wykazano nawet dwukrotny wzrost ryzyka zdiagnozowania tego nowotworu. U pacjentek stosujących terapię wyłącznie estrogenową ryzyko wzrasta w mniejszym stopniu. Poziom ryzyka zależy przede wszystkim od czasu stosowania HTZ.⁷

Poniżej przedstawiono dokładne dane dotyczące dodatkowego ryzyka wystąpienia raka piersi w zależności od typu terapii, wieku pacjentki i czasu stosowania HTZ:⁸

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Należy podkreślić, że częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.⁹

Wyniki badania US WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania

Istotne jest, że badanie WHI przeprowadzone u kobiet po histerektomii nie wykazało zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. Dodatkowo, po zawężeniu analizy do danych pochodzących od kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.¹⁰

Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy

Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy jest szczególnie istotne dla kobiet po menopauzie z zachowaną macicą. U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ u kobiet z zachowaną macicą nie jest zalecane, ponieważ znacząco zwiększa to ryzyko wystąpienia raka endometrium.¹¹

Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, że w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.¹²

Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania Million Women Study (MWS), pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)).¹³

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56).¹⁴

U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.¹⁵

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3–3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy jest najbardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej.¹⁶

Wyniki badań WHI dotyczące dodatkowego ryzyka wystąpienia VTE po ponad 5-letnim stosowaniu HTZ przedstawiono poniżej:

Warto zaznaczyć, że badanie przeprowadzono u kobiet z usuniętą macicą.¹⁷

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone.¹⁸

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ.¹⁹

Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.²⁰

Wyniki badań WHI dotyczące dodatkowego ryzyka wystąpienia udaru przy ponad 5-letnim stosowaniu HTZ:

W tym badaniu nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego.²¹

Inne działania niepożądane związane z HTZ

W związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym zgłaszano również inne działania niepożądane:²²

• Choroba pęcherzyka żółciowego
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa
• Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat

Objawy i postępowanie w przypadku przedawkowania

W badaniach klinicznych przeprowadzanych w grupie ochotników płci męskiej dawki do 100 mg drospirenonu były dobrze tolerowane. Na podstawie ogólnych doświadczeń związanych ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych można stwierdzić, że możliwymi objawami przedawkowania są nudności i wymioty oraz – u młodych dziewcząt i niektórych kobiet – krwawienia z pochwy. Nie istnieje specyficzna odtrutka, dlatego w przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe.²³

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁴