Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klarytromycyna, substancja czynna zawarta w preparacie Klabax 125 mg/5 ml, wchodzi w liczne, istotne klinicznie interakcje z wieloma produktami leczniczymi. Interakcje te mogą wynikać głównie z hamowania izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a także wpływu na glikoproteinę P. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji klarytromycyny z różnymi grupami leków oraz innymi substancjami.¹

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu interakcji, stosowanie klarytromycyny jest surowo zabronione w połączeniu z następującymi lekami:²

• Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna – jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tymi lekami prowadzi do podwyższenia ich stężenia we krwi, co może powodować wydłużenie odstępu QT i groźne arytmie serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes. W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników skojarzone podawanie klarytromycyny i terfenadyny zwiększało dwu- do trzykrotnie stężenie metabolitu terfenadyny, powodując wydłużenie odstępu QT.³
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) – badania wykazały, że skojarzone stosowanie klarytromycyny z tymi substancjami wiąże się z ryzykiem ostrej toksyczności sporyszu. Objawia się ona skurczem naczyń, niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, włącznie z ośrodkowym układem nerwowym.⁴
• Midazolam doustny – podczas jednoczesnego stosowania midazolamu doustnie z klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie, co znacząco zwiększa ryzyko działań niepożądanych.⁵
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – w szczególności lowastatyna i symwastatyna, które są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne leczenie klarytromycyną zwiększa stężenie tych statyn w osoczu, co podwyższa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Przeciwwskazane jest również podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem, ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz.⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Induktory enzymu CYP3A4 mogą istotnie wpływać na stężenie klarytromycyny:⁷

• Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca – leki te mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, obniżając jej stężenie poniżej poziomu terapeutycznego, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności. Należy kontrolować stężenie induktora CYP3A4 w osoczu, gdyż może być ono zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A4.
• Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna – te silne induktory metabolizmu cytochromu P450 mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ aktywność klarytromycyny i jej metabolitu różni się w stosunku do różnych bakterii, skuteczność terapeutyczna może zostać zaburzona.⁸
• Etrawiryna – zmniejsza stężenie klarytromycyny, zwiększając jednocześnie stężenie 14-OH-klarytromycyny. Ze względu na słabsze działanie metabolitu na kompleks Mycobacterium avium (MAC), w leczeniu zakażeń MAC należy rozważyć zastosowanie innego antybiotyku.⁹
• Flukonazol – jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg/dobę) i klarytromycyny (500 mg/dobę) prowadzi do zwiększenia średniego minimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%. Stężenia metabolitu 14-OH-klarytromycyny nie ulegają istotnej zmianie. Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne.¹⁰
• Rytonawir – znacząco hamuje metabolizm klarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru (200 mg co 8 godzin) i klarytromycyny (500 mg co 12 godzin) Cmax klarytromycyny wzrasta o 31%, Cmin o 182%, a AUC o 77%. Tworzenie 14-OH-klarytromycyny jest prawie całkowicie zahamowane. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki, jednak u osób z zaburzeniami czynności nerek wymagana jest modyfikacja dawkowania:¹¹
  • Klirens kreatyniny 30-60 ml/min – dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%
  • Klirens kreatyniny <30 ml/min – dawkę należy zmniejszyć o 75%
  • Nie podawać więcej niż 1g klarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem¹²

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Klarytromycyna jest znanym inhibitorem izoenzymu CYP3A, co może powodować zwiększenie stężenia leków metabolizowanych przez ten enzym. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy lek metabolizowany przez CYP3A charakteryzuje się wąskim marginesem bezpieczeństwa i/lub jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. W takich przypadkach konieczne może być dostosowanie dawki i ścisłe monitorowanie stężenia leku w osoczu.¹³

Leki metabolizowane przez CYP3A, na które może wpływać klarytromycyna, to m.in.: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam, winblastyna i inne.¹⁴

Szczegółowe interakcje z poszczególnymi grupami leków:

• Leki przeciwarytmiczne (chinidyna, dyzopiramid) – odnotowano przypadki zaburzeń typu torsade de pointes podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami. Należy monitorować zapis EKG w kierunku wydłużenia odstępu QT oraz kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i dyzopiramidu, co wymaga kontrolowania stężenia glukozy we krwi.¹⁵
• Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina – jednoczesne stosowanie z lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak nateglinid i repaglinid, może prowadzić do hipoglikemii wskutek zahamowania CYP3A przez klarytromycynę. Zaleca się staranne kontrolowanie stężeń glukozy.¹⁶
• Omeprazol – klarytromycyna (500 mg co 8 godzin) podawana z omeprazolem (40 mg na dobę) zwiększa stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym. Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrastają odpowiednio o 30%, 89% i 34%. Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosi 5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7 przy podawaniu w skojarzeniu z klarytromycyną.¹⁷
• Inhibitory fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil i wardenafil) – klarytromycyna może zwiększać ekspozycję na te leki poprzez hamowanie CYP3A. Należy rozważyć zmniejszenie ich dawki przy jednoczesnym podawaniu z klarytromycyną.¹⁸
• Teofilina, karbamazepina – badania kliniczne wykazują umiarkowany, ale statystycznie istotny wzrost stężenia tych leków we krwi podczas jednoczesnego stosowania z klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁹
• Tolterodyna – metabolizm tolterodyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu CYP2D6, jednak u osób pozbawionych tego enzymu metabolizm zachodzi poprzez CYP3A. W tej grupie pacjentów zahamowanie CYP3A przez klarytromycynę prowadzi do znacząco wyższego stężenia tolterodyny w surowicy. U takich osób konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny.²⁰
• Triazolobenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam) – podawanie midazolamu dożylnie z klarytromycyną (500 mg dwa razy na dobę) zwiększa AUC midazolamu 2,7-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu konieczne jest dokładne kontrolowanie pacjenta w celu dostosowania dawki. Podobne interakcje mogą wystąpić z triazolamem i alprazolamem. Zgłaszano przypadki interakcji objawiających się wzmożonym działaniem na ośrodkowy układ nerwowy (senność, splątanie).²¹
• Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC) – dabigatran jest substratem glikoproteiny P (P-gp), natomiast rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez CYP3A4 i także stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawienia.²²
• Hydroksychlorochina i chlorochina – należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny z tymi lekami, gdyż mogą one wydłużać odstęp QT i powodować zaburzenia rytmu serca.²³
• Kolchicyna – jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i dla glikoproteiny P (Pgp). Klarytromycyna hamuje CYP3A i Pgp, co może powodować zwiększone narażenie na kolchicynę.²⁴
• Digoksyna – jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp). Klarytromycyna hamuje Pgp, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę. Obserwowano zwiększone stężenia digoksyny w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną, w niektórych przypadkach z objawami toksyczności digoksyny, włącznie z potencjalnie śmiertelnymi arytmiami. Podczas jednoczesnej terapii należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy.²⁵
• Zydowudyna – jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinną przerwę między przyjmowaniem leków. U pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV nie odnotowano takiej interakcji.²⁶
• Fenytoina i walproinian – istnieją doniesienia o interakcjach inhibitorów CYP3A, w tym klarytromycyny, z lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną, gdyż odnotowano przypadki zwiększenia ich stężenia.²⁷

Dwukierunkowe interakcje leków

W przypadku niektórych leków dochodzi do dwukierunkowych interakcji, gdzie zarówno klarytromycyna wpływa na inny lek, jak i ten lek oddziałuje na klarytromycynę:²⁸

• Atazanawir – zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) powoduje 2-krotny wzrost narażenia na klarytromycynę, 70% spadek narażenia na 14-OH-klarytromycynę oraz 28% wzrost AUC atazanawiru. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki, ale u osób z zaburzeniami czynności nerek należy zmodyfikować dawkowanie.²⁹
• Antagoniści kanału wapniowego (werapamil, amlodypina, diltiazem) – należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z klarytromycyną ze względu na ryzyko hipotensji. Stężenia obu leków w osoczu mogą wzrastać. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.³⁰
• Itrakonazol – zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi do dwukierunkowych interakcji. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu i odwrotnie. Pacjentów stosujących oba leki należy ściśle monitorować pod kątem zwiększonego lub wydłużonego działania farmakologicznego.³¹
• Sakwinawir – oba leki są substratami i inhibitorami CYP3A. Jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) powoduje zwiększenie AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o 177% i 187% w porównaniu do podawania samego sakwinawiru. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny są większe o około 40%. Nie jest konieczne dostosowanie dawek przy jednoczesnym podawaniu przez ograniczony czas.³²

Interakcje klarytromycyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego nie ma bezpośredniego odniesienia do interakcji klarytromycyny z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas leczenia tym antybiotykiem.³³

Alkohol może:

• Nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z klarytromycyną, takie jak nudności, wymioty, bóle brzucha
• Zwiększać obciążenie wątroby, która jest odpowiedzialna za metabolizm zarówno alkoholu jak i klarytromycyny
• Potencjalnie zmniejszać skuteczność leczenia poprzez osłabienie układu odpornościowego
• Wpływać na działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z klarytromycyną, nasilając ryzyko interakcji

Z uwagi na powyższe, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii klarytromycyną, szczególnie u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby, przyjmujących inne leki metabolizowane przez wątrobę lub leki oddziałujące na ośrodkowy układ nerwowy.

Tabela najważniejszych interakcji klarytromycyny