Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klabax 125 mg/5 ml 125 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny (Klabax 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej) obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem młodych osobników. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wartość LD50 dla klarytromycyny w postaci zawiesiny u 3-dniowych myszy wynosiła 1290 mg/kg mc. u samców i 1230 mg/kg mc. u samic. U 3-dniowych szczurów wartość LD50 określono na poziomie 1330 mg/kg mc. u samców i 1270 mg/kg mc. u samic. Dla porównania, LD50 po doustnym podaniu klarytromycyny u dorosłych myszy wynosiła około 2700 mg/kg mc., a u dorosłych szczurów około 3000 mg/kg mc. Obserwacje te są zgodne z danymi dla innych antybiotyków z grup penicylin, cefalosporyn i makrolidów, gdzie wartości LD50 są zazwyczaj niższe u młodych zwierząt niż u dorosłych osobników.²

Po podaniu klarytromycyny zarówno u myszy, jak i u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała lub zahamowanie przyrostu masy ciała. Ponadto, stwierdzono osłabienie odruchu ssania i spontanicznych ruchów w pierwszych dniach po podaniu leku. Badania sekcyjne martwych osobników wykazały ciemnoczerwone płuca u myszy i u około 25% szczurów. U szczurów otrzymujących dawkę 2197 mg/kg mc. lub wyższą klarytromycyny w postaci zawiesiny, stwierdzono obecność czerwonawo-czarnej substancji w jelitach, co najprawdopodobniej było związane z krwawieniem. Uważa się, że śmierć tych zwierząt nastąpiła na skutek wyniszczenia wynikającego z osłabionego odruchu ssania oraz krwawienia z jelit.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach karmionych mlekiem

W badaniach na 5-dniowych szczurach karmionych mlekiem matki, którym przez 2 tygodnie podawano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano następujące zmiany w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (200 mg/kg mc./dobę):⁴

• Mniejszy przyrost masy ciała
• Zmniejszone stężenie hemoglobiny i obniżona wartość hematokrytu
• Zwiększona średnia względna masa nerek
• Minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnienie wodniczkowe nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych
• Zwiększone występowanie zmian zapalnych w nerkach

Na podstawie tych obserwacji ustalono, że dawka nie powodująca działania toksycznego (NOAEL) w tym badaniu wynosiła 55 mg/kg mc./dobę.⁵

Badania na niedojrzałych szczurach

Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie toksyczności po podaniu doustnym klarytromycyny w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny) u szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej. Zwierzętom podawano lek w dawkach dobowych 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę. W badaniu tym:⁶

• Nie odnotowano zgonów
• Jedynym objawem klinicznym było nadmierne wydzielanie śliny występujące 1-2 godziny po podaniu leku u niektórych osobników otrzymujących najwyższą dawkę (150 mg/kg mc./dobę) podczas ostatnich 3 tygodni leczenia
• W grupie otrzymującej 150 mg/kg mc. zaobserwowano:
  • Zmniejszenie średniej masy ciała podczas pierwszych 3 tygodni
  • Obniżenie średnich wartości stężenia albuminy w surowicy krwi
  • Zwiększenie średniej względnej masy wątroby
• Nie stwierdzono makro- ani mikroskopowych zmian histopatologicznych związanych z leczeniem

Oceniono, że dawka 150 mg/kg mc./dobę powodowała niewielką toksyczność u leczonych szczurów, a dawka nie powodująca działania toksycznego (NOAEL) w tym badaniu wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.⁷

Badania na młodych psach

Badania toksyczności przeprowadzono również na młodych psach rasy beagle w wieku 3 tygodni, którym przez 4 tygodnie podawano doustnie klarytromycynę w dawkach 0, 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę, po czym następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W badaniu tym:⁸

• Nie odnotowano padnięć ani żadnych zmian w ogólnym stanie zwierząt
• Badania sekcyjne nie wykazały makroskopowych zmian
• Badania histologiczne z użyciem mikroskopu świetlnego wykazały:
  • Złogi tłuszczu w hepatocytach znajdujących się w środkowej części zrazika
  • Nacieki komórkowe w obszarze wrotnym
• W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (300 mg/kg mc.) zaobserwowano zwiększenie liczby kropelek tłuszczu w komórkach wątroby w obserwacji pod mikroskopem elektronowym

Na podstawie tych wyników określono, że dawka toksyczna u młodych psów rasy beagle wynosiła ponad 300 mg/kg mc., a dawka nie powodująca działania toksycznego (NOAEL) wynosiła 100 mg/kg mc.⁹

Wpływ na płodność, reprodukcję i teratogenność

Badania wpływu klarytromycyny na płodność i reprodukcję wykazały, że stosowanie dawki 150-160 mg/kg mc./dobę podawanej samcom i samicom szczurów nie powodowało działań niepożądanych w zakresie:¹⁰

• Cyklu rujowego
• Płodności
• Przebiegu porodu
• Żywotności potomstwa

Przeprowadzono szereg badań teratogenności klarytromycyny, obejmujących różne gatunki zwierząt:¹¹

1. Dwa badania na szczurach szczepu Wistar (podanie doustne)
2. Badania na szczurach szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne)
3. Badanie na królikach nowozelandzkich
4. Badanie na makakach

Żadne z tych badań nie wykazało działania teratogennego klarytromycyny, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w aspekcie potencjalnego wpływu na rozwój płodu.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w formie zawiesiny (Klabax 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml) wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa leku. Najważniejsze obserwacje z badań przedklinicznych obejmują:

• Niższą wartość LD50 u młodych zwierząt w porównaniu z dorosłymi osobnikami, co jest typowym zjawiskiem dla antybiotyków makrolidowych, penicylin i cefalosporyn
• Możliwość wystąpienia zmian w wątrobie (złogi tłuszczu, zwyrodnienie wodniczkowe nabłonka przewodów żółciowych) przy wysokich dawkach
• Brak działania teratogennego w badaniach na różnych gatunkach zwierząt
• Brak wpływu na płodność i reprodukcję przy stosowaniu dawek do 150-160 mg/kg mc./dobę

Wyznaczone wartości dawek nie powodujących działania toksycznego (NOAEL) wynoszą 55 mg/kg mc./dobę dla młodych szczurów karmionych mlekiem, 50 mg/kg mc./dobę dla niedojrzałych szczurów oraz 100 mg/kg mc./dobę dla młodych psów rasy beagle.¹³