Właściwości farmakokinetyczne
Kefort 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Kefort

Kwas ibandronowy wykazuje złożoną farmakokinetykę, której właściwości są kluczowe dla zrozumienia działania leku. Podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na tkankę kostną nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy, co wykazano w licznych badaniach prowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi¹.

Wchłanianie

Proces wchłaniania kwasu ibandronowego zachodzi szybko w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenie leku w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki, gdy nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie. Powyżej tej wartości wzrost stężenia jest większy niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie leku w surowicy osiągane jest w stosunkowo krótkim czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana wynosi 1 godzinę) po podaniu na czczo. Całkowita biodostępność kwasu ibandronowego wynosi około 0,6%².

Na wchłanianie kwasu ibandronowego znaczący wpływ ma obecność pokarmu i napojów innych niż woda. Biodostępność leku zmniejsza się w przypadku jednoczesnego przyjmowania z posiłkami – jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, biodostępność jest zmniejszona do około 90% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Istotne jest zachowanie odpowiedniego odstępu czasowego – przyjęcie leku na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie powoduje istotnego zmniejszenia biodostępności. Zarówno biodostępność, jak i przyrost gęstości mineralnej kości (BMD) są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego³.

Dystrybucja

Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy charakteryzuje się szybkim wiązaniem przez tkankę kostną lub wydalaniem przez nerki. Pozorna końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. Odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej, szacowany jest na 40-50%. Kwas ibandronowy wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące 85%-87% (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych). Dzięki temu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi na drodze wypierania jest stosunkowo małe⁴.

Biotransformacja

Zarówno badania na zwierzętach, jak i u ludzi nie dostarczyły dowodów na metabolizowanie kwasu ibandronowego w organizmie. Oznacza to, że lek nie podlega przemianom biochemicznym i jest wydalany w niezmienionej postaci⁵.

Wydalanie

Kwas ibandronowy podlega złożonemu procesowi eliminacji z organizmu. Wchłonięta frakcja leku jest usuwana z układu krążenia na dwa sposoby:

• Poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie)
• Poprzez wydalanie w stanie niezmienionym przez nerki

Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty z przewodu pokarmowego, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem⁶.

Okres półtrwania kwasu ibandronowego charakteryzuje się szerokim zakresem obserwowanych wartości. Pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki oraz czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10% wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym⁷.

Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest stosunkowo niski – średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy stanowi znaczącą część całkowitej eliminacji leku i wynosi około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie, co stanowi 50-60% klirensu całkowitego. Klirens nerkowy jest zależny od klirensu kreatyniny. Różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym⁸.

Istotne jest, że sposób wydalania kwasu ibandronowego nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów⁹.

Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych

Farmakokinetyka w zależności od płci

Biodostępność i parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego są porównywalne u obu płci. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym leku pomiędzy mężczyznami i kobietami¹⁰.

Farmakokinetyka w zależności od rasy

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i odpowiedzi na kwas ibandronowy wśród przedstawicieli różnych grup etnicznych. Badania porównawcze nie wykazały znaczących różnic między osobami rasy kaukaskiej i azjatyckiej. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone¹¹.

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia wykazuje liniową zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku, co wykazano w badaniu BM16549. W badaniu tym u większości pacjentów stwierdzono niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego¹².

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) farmakokinetyka kwasu ibandronowego ulega istotnym zmianom:

• Po doustnym podaniu 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni stężenie leku w surowicy było 2-3-krotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek
• Całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił jedynie 44 ml/min
• Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%

Mimo zmniejszenia klirensu i zwiększonej ekspozycji na lek, nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku. Ze względu na ograniczone dane kliniczne nie zaleca się stosowania preparatu Kefort u chorych z ciężką niewydolnością nerek¹³.

Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u pacjentów w schyłkowym okresie chorób nerek leczonych inaczej niż hemodializą. W tej grupie chorych farmakokinetyka leku pozostaje nieznana, dlatego też lek nie powinien być stosowany w tej populacji pacjentów¹⁴.

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba odgrywa jednak stosunkowo niewielką rolę w eliminacji kwasu ibandronowego, ponieważ lek ten nie podlega metabolizmowi wątrobowemu, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby¹⁵.

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Analizy wieloczynnikowe wykazały, że wiek sam w sobie nie jest niezależnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne kwasu ibandronowego. Czynnik wieku należy rozpatrywać głównie w kontekście zmieniającej się wraz z wiekiem funkcji nerek. U pacjentów w podeszłym wieku ocena funkcji nerek ma zatem istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku¹⁶.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Brak jest jakichkolwiek danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych preparatu Kefort w populacji pediatrycznej i młodzieży. Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych¹⁷.