Właściwości farmakodynamiczne kwasu ibandronowego

Kwas ibandronowy należy do grupy farmakoterapeutycznej bisfosfonianów zawierających azot (kod ATC: M05BA06). Jest to silnie działający związek o wysokiej selektywności wobec tkanki kostnej, który wykazuje określone działanie biologiczne na procesy przebudowy kości.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania kwasu ibandronowego jest selektywne hamowanie aktywności osteoklastów bez bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Lek nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. W organizmie kobiet po menopauzie kwas ibandronowy prowadzi do wzmocnienia struktury masy kostnej i zmniejszenia częstości złamań poprzez zahamowanie obrotu metabolicznego kości do poziomu obserwowanego przed menopauzą.²

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne opiera się na hamowaniu resorpcji tkanki kostnej. Badania in vivo wykazały, że kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej eksperymentalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów w okresie szybkiego wzrostu obserwowano hamowanie endogennej resorpcji kości, co prowadziło do zwiększenia prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt kontrolnych.³

Przeprowadzone badania potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnym inhibitorem aktywności osteoklastów. W eksperymentach na szczurach w okresie wzrostu, nawet przy stosowaniu dawek 5000 razy większych niż wymagane w leczeniu osteoporozy, nie zaobserwowano zaburzeń mineralizacji.⁴

Długotrwałe podawanie leku zwierzętom (szczury, psy, małpy) zarówno w schemacie codziennym, jak i przerywanym skutkowało tworzeniem kości o prawidłowej jakości z utrzymaną lub zwiększoną odpornością mechaniczną, nawet przy stosowaniu dawek toksycznych. U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego została potwierdzona w badaniu klinicznym MF4411, zarówno w schemacie dawkowania codziennego, jak i z okresem 9-10 tygodni bez przyjmowania leku.⁵

W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy indukował zmiany biochemiczne wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej. Objawiało się to zmniejszonym wydalaniem w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego, takich jak deoksypirydynolina czy N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX).⁶

Badanie biorównoważności fazy I przeprowadzone u 72 kobiet po menopauzie, którym podawano doustnie 150 mg kwasu ibandronowego co 28 dni (łącznie 4 dawki), wykazało szybkie działanie metaboliczne. Już po 24 godzinach od podania pierwszej dawki zaobserwowano obniżenie stężenia CTX (C-końcowy usieciowany telopeptyd kolagenu typu I) w surowicy o średnio 28%. Sześć dni później odnotowano średnie maksymalne zmniejszenie stężenia o 69%. Po trzeciej i czwartej dawce maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74%, a 28 dni po czwartej dawce utrzymywało się na poziomie 56%. Przerwanie leczenia prowadzi do utraty zdolności hamowania markerów resorpcji kostnej.⁷

Skuteczność kliniczna

W identyfikacji pacjentek zagrożonych złamaniami związanymi z osteoporozą należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak niska wartość BMD (gęstość mineralna kości), wiek, występowanie złamań w przeszłości, złamania w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny oraz niski wskaźnik masy ciała.⁸

Kefort 150 mg raz na miesiąc

Wpływ na gęstość mineralną kości

W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (BM16549) u kobiet po menopauzie z potwierdzoną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2,5 SD w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego) wykazano, że schemat dawkowania 150 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak samo skuteczny jak dawka 2,5 mg przyjmowana codziennie. Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza po roku, jak i końcowa analiza po dwóch latach leczenia.⁹

Analiza prospektywna wykazała przewagę dawki 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg przyjmowaną codziennie w zakresie zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego zarówno po roku (p=0,002), jak i po dwóch latach leczenia (p<0,001).<sup data-drug="Kefort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p10

Po roku leczenia u 91,3% pacjentek przyjmujących Kefort 150 mg raz na miesiąc zaobserwowano wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjentki reagujące na terapię), w porównaniu z 84,0% pacjentek otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (p=0,005). Po dwóch latach odpowiedź na leczenie potwierdzono u 93,5% (p=0,004) pacjentek przyjmujących Kefort 150 mg raz na miesiąc oraz u 86,4% pacjentek otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę.¹¹

W odniesieniu do BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, po roku leczenia wartość wyższą lub równą wartości wyjściowej uzyskało 90% pacjentek w grupie otrzymującej Kefort 150 mg raz na miesiąc oraz 76,7% pacjentek otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (p<0,001). Po dwóch latach odsetki te wynosiły odpowiednio 93,4% (p<0,001) oraz 78,4%.<sup data-drug="Kefort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), u 90 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących produkt Kefort w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4 % (p12

Przy zastosowaniu bardziej rygorystycznych kryteriów, uwzględniających zarówno BMD kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej, odpowiedź na leczenie po roku terapii wykazało 83,9% (p<0,001) pacjentek otrzymujących Kefort 150 mg raz na miesiąc oraz 65,7% pacjentek przyjmujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach kryteria te spełniło odpowiednio 87,1% (p<0,001) i 70,5% pacjentek.<sup data-drug="Kefort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9 % (p<0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących produkt Kefort w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1 % (p13

Biochemiczne markery obrotu kostnego

Klinicznie istotne zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano podczas wszystkich pomiarów w trakcie badania (po 3, 6, 12 i 24 miesiącach). Po roku leczenia (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -76% dla Kefort 150 mg raz na miesiąc oraz -67% dla kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach odpowiednie wartości wynosiły -68% oraz -62%.¹⁴

Po roku leczenia odpowiedź na terapię (definiowaną jako zmniejszenie ≥50% od wartości wyjściowej) potwierdzono u 83,5% (p=0,006) pacjentek otrzymujących Kefort 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9% pacjentek przyjmujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach odpowiedź na leczenie odnotowano u 78,7% (p=0,002) oraz 65,6% pacjentek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.¹⁵

Na podstawie wyników badania BM16549 można przewidywać, że Kefort 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w zapobieganiu złamaniom, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę.¹⁶

Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę

W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań MF4411 (randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo) wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie.¹⁷

W badaniu oceniano kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz w schemacie przerywanym 20 mg. Lek przyjmowano 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Do badania włączono kobiety w wieku 55-80 lat, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym (L1-L4) było o 2 do 5 SD mniejsze od średniej przed menopauzą (T-score) i u których stwierdzano od 1 do 4 złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały suplementację wapnia (500 mg) i witaminy D (400 j.m.) na dobę.¹⁸

Skuteczność leczenia oceniono u 2928 pacjentek. Wykazano, że kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg przyjmowany raz na dobę istotnie statystycznie i klinicznie zmniejszał częstość nowych złamań kręgów. W ciągu trzech lat badania zaobserwowano 62% redukcję (p=0,0001) występowania nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie. Po dwóch latach odnotowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61% (p=0,0006), natomiast po roku leczenia nie wykazano jeszcze statystycznie istotnej różnicy (p=0,056). Efekt przeciwzłamaniowy utrzymywał się przez cały okres badania, bez oznak zmniejszania się skuteczności z czasem.¹⁹

Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również uległa istotnemu zmniejszeniu o 49% (p=0,011). Silny wpływ leczenia na częstość złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu w porównaniu z placebo (p<0,0001).<sup data-drug="Kefort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p20

Skuteczność kwasu ibandronowego analizowano również w podgrupie pacjentek z początkowym T-score BMD poniżej -2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne z wynikami dla całej populacji badanej.²¹

W ogólnej populacji badania MF4411 nie stwierdzono redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany codziennie wykazał skuteczność w podgrupie wysokiego ryzyka (T-score BMD szyjki kości udowej <-3,0), gdzie zaobserwowano 69% redukcję ryzyka złamań pozakręgowych.<sup data-drug="Kefort" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score 22

Codzienne stosowanie dawki 2,5 mg powodowało stopniowe zwiększanie BMD zarówno w kręgach, jak i w innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym wzrosła o 5,3% w porównaniu z grupą placebo i o 6,5% w stosunku do wartości początkowych. BMD zwiększyła się także w stosunku do wartości wyjściowych: o 2,8% w szyjce kości udowej, o 3,4% w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5% w krętarzu.²³

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (m.in. CTX w moczu i osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszenie ich wartości do poziomu sprzed menopauzy, z osiągnięciem maksymalnego efektu hamującego po 3-6 miesiącach.²⁴

Klinicznie istotne zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50% zaobserwowano już po miesiącu od rozpoczęcia przyjmowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed terapii, charakterystycznych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą pomenopauzalną.²⁵

Badania histologiczne preparatów biopsji kości przeprowadzone po dwóch i trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość tkanki kostnej i brak zaburzeń mineralizacji.²⁶

Populacja dzieci i młodzieży

Produkt Kefort nie był badany w populacji pediatrycznej, dlatego brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.²⁷