Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Karbagen

Podczas terapii lekiem Karbagen (okskarbazepina) należy uwzględnić szereg ważnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które zapewnią maksymalne bezpieczeństwo stosowania leku. Poniższe informacje są kluczowe dla właściwego monitorowania pacjenta i minimalizacji ryzyka wystąpienia potencjalnie poważnych działań niepożądanych.¹

Reakcje nadwrażliwości i ciężkie reakcje skórne

W okresie porejestracyjnym zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowe) obejmujące wysypkę, świąd skóry, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Odnotowano także przypadki obrzęku naczynioruchowego z zajęciem krtani, głośni, warg i powiek zarówno po pierwszej dawce, jak i po kolejnych dawkach okskarbazepiny. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast odstawić lek i wdrożyć alternatywne leczenie.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wcześniejszymi reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę, ponieważ u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę. Należy jednak pamiętać, że reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić również u pacjentów bez nadwrażliwości na karbamazepinę w wywiadzie. Reakcje te mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego lub innych narządów, występując samodzielnie lub jako element reakcji układowej.³

Bardzo rzadko po zastosowaniu okskarbazepiny opisywano groźne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy. Pacjenci z takimi ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, gdyż stany te mogą zagrażać życiu i w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Zmiany skórne związane ze stosowaniem okskarbazepiny odnotowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, a mediana czasu ich wystąpienia wynosiła 19 dni.⁴

W przypadku wystąpienia reakcji skórnych po zastosowaniu okskarbazepiny, pacjent powinien zostać pilnie zbadany, a lek natychmiast odstawiony, chyba że wysypka na pewno nie jest związana z okskarbazepiną. Należy rozważyć zastąpienie okskarbazepiny innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadu padaczkowego. Istotne jest, aby nie stosować ponownie okskarbazepiny u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁵

Znaczenie alleli HLA w kontekście bezpieczeństwa leczenia

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobieństwo struktury chemicznej okskarbazepiny do karbamazepiny, pacjenci z allelem HLA-B*1502 mogą również znajdować się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju SJS/TEN podczas leczenia okskarbazepiną.⁶

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeżeli jest to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub chemicznie pokrewną substancją czynną, osoby te powinny być poddane badaniom przesiewowym na obecność tego allelu. Stosowanie okskarbazepiny u pacjentów z potwierdzonym allelem HLA-B*1502 można rozważyć jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁷

Ze względu na częstość występowania tego allelu w innych populacjach azjatyckich (np. ponad 15% populacji filipińskiej i malajskiej), można rozważyć genetyczne badania przesiewowe na występowanie allelu HLA-B*1502 także w tych grupach ryzyka. W populacjach europejskich, afrykańskich, latynoskich oraz w japońskiej i koreańskiej częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieznaczna (<1%).⁸

Ponieważ u człowieka obecne są dwie kopie każdego chromosomu, ale nawet jedna kopia allelu HLA-B*1502 wystarcza do zwiększenia ryzyka SJS, odsetek pacjentów narażonych na ryzyko jest prawie dwa razy większy niż częstość występowania allelu.⁹

Istnieją również doniesienia wskazujące na związek allelu HLA-A*3101 ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia indukowanych karbamazepiną skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), wysypki polekowej z eozynofilią (DRESS), ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) i wysypki grudkowo-plamkowej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.¹⁰

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie w zależności od grup etnicznych i wynosi 2-5% w populacjach europejskich i latynoskich oraz około 10% w populacji japońskiej. Obecność tego allelu może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji skórnych indukowanych karbamazepiną z 5,0% w ogólnej populacji do 26,0% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy jego brak może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%.¹¹

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Należy podkreślić, że wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i prawidłowego prowadzenia pacjenta. U wielu azjatyckich pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, natomiast zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej.¹²

Podobna sytuacja dotyczy genu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej. Nie badano dokładnie roli innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, współistniejące choroby oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju ciężkich skórnych działań niepożądanych.¹³

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu. Analogicznie, dla badań na obecność allelu HLA-A*3101 zaleca się „genotypowanie HLA-A*3101″ na poziomie wysokiej rozdzielczości.¹⁴

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano przypadki nasilenia napadów padaczkowych. Zwiększone ryzyko obserwuje się szczególnie u dzieci, choć może ono wystąpić także u pacjentów dorosłych. W razie nasilenia się napadów padaczkowych należy odstawić okskarbazepinę.¹⁵

Hiponatremia

Podczas leczenia okskarbazepiną obserwowano obniżenie stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l nawet u 2,7% pacjentów. Zjawisko to jest zwykle bezobjawowe i nie wymaga modyfikacji terapii. Doświadczenia z badań klinicznych wskazują, że stężenia sodu w surowicy wracają do normy po zmniejszeniu dawki okskarbazepiny, odstawieniu leku lub po zastosowaniu leczenia zachowawczego (np. ograniczenie podaży płynów).¹⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek związanymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny) lub u chorych leczonych jednocześnie lekami zmniejszającymi stężenie sodu (np. diuretyki, desmopresyna) bądź niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ, np. indometacyna). U tych pacjentów przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy, a następnie kontrolować je po około 2 tygodniach, potem w odstępach miesięcznych przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub w razie potrzeby.¹⁷

Powyższe zalecenia dotyczące monitorowania stężenia sodu odnoszą się szczególnie do osób w podeszłym wieku oraz do pacjentów leczonych okskarbazepiną, u których wprowadzane są leki zmniejszające stężenie sodu. Jeśli w czasie terapii okskarbazepiną wystąpią objawy kliniczne mogące sugerować hiponatremię, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy.¹⁸

U pacjentów z zaburzeniami pracy serca i wtórną niewydolnością serca zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie spożycia wody.¹⁹

Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko prowadzić do zaburzenia przewodzenia w sercu, osoby z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.²⁰

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny występującym niezbyt często. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania okskarbazepiny.²¹

Czynność wątroby

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalenia wątroby po zastosowaniu okskarbazepiny, przy czym większość z nich miała łagodny przebieg. W razie podejrzenia zaburzeń wątrobowych należy skontrolować parametry czynności wątroby i rozważyć odstawienie okskarbazepiny. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną, zwłaszcza podczas ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. Należy rozważyć konieczność monitorowania poziomu MHD (głównego metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.²³

Objawy hematologiczne

W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych okskarbazepiną rzadko zgłaszano przypadki agranulocytozy, anemii aplastycznej i pancytopenii. Jeśli pojawią się objawy istotnego zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć odstawienie leku.²⁴

Zachowania samobójcze

Zgłaszano myśli i zachowania samobójcze u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka pod wpływem okskarbazepiny.²⁵

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem objawów świadczących o myślach i zachowaniach samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie w razie ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, aby w razie wystąpienia objawów świadczących o myślach lub zachowaniach samobójczych niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem.²⁶

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować, że jednoczesne stosowanie okskarbazepiny i hormonalnych środków antykoncepcyjnych może prowadzić do ich nieskuteczności. W czasie stosowania okskarbazepiny zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji.²⁷

Alkohol

Należy zachować ostrożność w przypadku spożywania alkoholu podczas leczenia okskarbazepiną ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uspokajającego.²⁸

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o nasilonej częstotliwości.²⁹

Monitorowanie stężenia w osoczu

Chociaż związek między dawkowaniem a stężeniem okskarbazepiny w osoczu oraz między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną i tolerancją jest raczej wątpliwy, monitorowanie stężenia w osoczu może być przydatne do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych lub w sytuacjach, gdy należy spodziewać się zmiany klirensu MHD, takich jak:³⁰

• zmiany czynności nerek (patrz zaburzenia czynności nerek w punkcie 4.2)
• ciąża (patrz punkty 4.6 i 5)
• jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe (patrz punkt 4.5)³¹

Informacje dotyczące laktozy

Preparat Karbagen zawiera laktozę jednowodną: każda tabletka 150 mg zawiera 1,23 mg laktozy jednowodnej, tabletka 300 mg zawiera 2,46 mg laktozy jednowodnej, a tabletka 600 mg zawiera 4,92 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy czy zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.³²