Mechanizm działania okskarbazepiny

Okskarbazepina (lek Karbagen dostępny w dawkach 150 mg, 300 mg i 600 mg w postaci tabletek powlekanych) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, pochodnych karboksamidu (kod ATC: N 03 AF 02). Działanie farmakologiczne okskarbazepiny jest realizowane przede wszystkim przez jej aktywny metabolit (MHD). ¹

Główny mechanizm działania okskarbazepiny oraz jej aktywnego metabolitu MHD polega na blokowaniu kanałów sodowych wrażliwych na napięcie. Działanie to prowadzi do kilku istotnych efektów neuroprotekcyjnych:

• stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon włókien nerwowych
• hamowania powtarzalnych wyładowań neuronów
• zmniejszenia przekaźnictwa bodźców synaptycznych

²

Dodatkowo, do działania przeciwdrgawkowego okskarbazepiny może przyczyniać się wzmożone przewodnictwo potasowe oraz modulacja zależnych od napięcia kanałów wapniowych. Co istotne, w badaniach nie wykazano istotnych interakcji z miejscami receptorowymi neuroprzekaźników lub modulatorów w mózgu. ³

Efekty farmakodynamiczne w modelach zwierzęcych

Okskarbazepina i jej aktywny metabolit wykazały się wysoką skutecznością przeciwdrgawkową w badaniach na modelach zwierzęcych. W badaniach tych substancje te:

• chroniły gryzonie przed uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi
• w mniejszym stopniu chroniły przed napadami klonicznymi
• zapobiegały lub zmniejszały częstość przewlekle nawracających napadów częściowych u małp rezusów z implantami aluminiowymi

⁴

Istotnym aspektem farmakodynamicznym okskarbazepiny jest brak rozwoju tolerancji na jej działanie przeciwdrgawkowe. Nie zaobserwowano osłabienia działania przeciwdrgawkowego okskarbazepiny ani MHD w leczeniu napadów toniczno-klonicznych podczas codziennego podawania leku myszom przez 5 dni oraz szczurom przez 4 tygodnie. ⁵

Badania kliniczne skuteczności

Badanie porejestracyjne w populacji dzieci i młodzieży

Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono w Indiach wieloośrodkowe, prospektywne, nieporównawcze badanie obserwacyjne z otwartą próbą, trwające 24 tygodnie. W badaniu wzięło udział 256 dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do 19 lat) z uogólnionymi (pierwotnie lub wtórnie) napadami toniczno-klonicznymi. Pacjenci ci stanowili część większej, liczącej 816 osób populacji badanej, a wszyscy otrzymywali okskarbazepin w monoterapii. ⁶

Dawkowanie zastosowane w badaniu było zróżnicowane w zależności od wieku pacjentów:

• Pacjenci powyżej 6 lat: dawka początkowa 8-10 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych
• Pacjenci w wieku od 1 miesiąca do 6 lat (27 uczestników): dawka początkowa od 4,62 do 27,27 mg/kg mc./dobę, a dawka podtrzymująca od 4,29 do 30,00 mg/kg mc./dobę

⁷

Wyniki skuteczności w różnych grupach wiekowych

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie częstotliwości napadów w 24 tygodniu badania w porównaniu do wartości wyjściowej. Wyniki wykazały istotną skuteczność terapeutyczną we wszystkich grupach wiekowych: ⁸

⁹

Bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pediatrycznej

Ogólna ocena bezpieczeństwa okskarbazepiny u dzieci i młodzieży nie wykazała szczególnych zagrożeń w tej grupie wiekowej. Jednak należy zauważyć, że dostępne dane dotyczące stosunku korzyści do ryzyka u dzieci poniżej 6 lat są niejednoznaczne. ¹⁰

Na podstawie randomizowanych badań z grupą kontrolną, stosowanie okskarbazepiny u dzieci poniżej 6 roku życia nie jest zalecane. Wynika to z braku wystarczających dowodów zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo leku w tej grupie wiekowej. ¹¹

Badania randomizowane w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono dwa randomizowane badania dotyczące skuteczności okskarbazepiny z kontrolą dawki, w których osoby oceniające nie znały przydziałów do grup (badanie 2339 i badanie 2340). W badaniach tych wzięli udział:

• Dzieci i młodzież w wieku od 6 do <17 lat: 31 pacjentów
• Dzieci poniżej 6 lat: 189 pacjentów

<sup data-drug="Karbagen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono dwa randomizowane badania dotyczące skuteczności i z kontrolą dawki, w których osoby oceniające nie znały przydziałów do grup (badanie 2339 i badanie 2340). Włączono do nich dzieci i młodzież w wieku od 1 miesiąca do <17 lat (n=31 pacjentów w wieku od 6 do <17 lat; n=189 pacjentów w wieku 12

Poza randomizowanymi badaniami, przeprowadzono również szereg badań otwartych z udziałem dzieci. Wyniki tych badań wskazują, że profil bezpieczeństwa okskarbazepiny u młodszych dzieci (w wieku <6 lat) był generalnie porównywalny do profilu obserwowanego u dzieci starszych (w wieku ≥6 lat). <sup data-drug="Karbagen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto przeprowadzono szereg otwartych badań z udziałem dzieci. Zasadniczo profil bezpieczeństwa okskarbazepiny u młodszych dzieci (w wieku 13

Należy jednak zwrócić uwagę na istotne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych między młodszymi a starszymi dziećmi. W niektórych badaniach z udziałem dzieci młodszych (w wieku <4 lat) i starszych (w wieku ≥4 lat) zaobserwowano co najmniej 5-krotną różnicę w częstości występowania:

• drgawek – 7,9% u dzieci <4 lat vs 1,0% u dzieci ≥4 lat
• stanu padaczkowego – 5% u dzieci <4 lat vs 1% u dzieci ≥4 lat

<sup data-drug="Karbagen" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jednak w niektórych badaniach z udziałem dzieci młodszych (w wieku 14