Właściwości farmakokinetyczne okskarbamazepiny (Karbagen)

Okskarbazepina, substancja czynna preparatu Karbagen (tabletki powlekane 150 mg, 300 mg i 600 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w warunkach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych elementów farmakokinetyki tego leku przeciwpadaczkowego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym okskarbazepina ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, a następnie intensywnemu procesowi metabolizmu do farmakologicznie aktywnego metabolitu, określanego jako MHD (monohydroksypochodna). W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników płci męskiej, którym podano pojedynczą dawkę 600 mg okskarbazepiny na czczo, średnie maksymalne stężenie MHD w osoczu (Cmax) osiągało wartość 34 μmol/l. Mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosiła 4,5 godziny.²

Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania okskarbazepiny. Oznacza to, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego, co znacząco ułatwia stosowanie terapii przez pacjentów.³

W badaniach bilansu masy przeprowadzonych u ludzi wykazano, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu pochodziło z niezmienionej okskarbazepiny. Około 70% radioaktywności związane było z MHD, natomiast pozostała część przypadała na nieistotne klinicznie, wtórne metabolity, które podlegały szybkiej eliminacji z organizmu.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję w tkankach. Około 40% cząsteczek MHD wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. W zakresie dawek terapeutycznych wiązanie to nie zależy od stężenia leku w osoczu. Warto podkreślić, że ani okskarbazepina, ani jej aktywny metabolit MHD nie wykazują powinowactwa do kwaśnej alfa-1-glikoproteiny.⁵

Zarówno okskarbazepina, jak i jej aktywny metabolit MHD mają zdolność do przenikania przez barierę łożyskową. W udokumentowanym przypadku klinicznym stężenia MHD w osoczu noworodka i matki były porównywalne, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁶

Metabolizm

Metabolizm okskarbazepiny charakteryzuje się szybką redukcją cząsteczki macierzystej przez enzymy cytozolowe w wątrobie do aktywnego metabolitu MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku. W dalszym etapie MHD podlega procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym. Jedynie niewielka część podanej dawki (około 4%) ulega alternatywnej ścieżce metabolicznej poprzez oksydację do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu, znanego jako pochodna 10,11-dihydroksylowa (DHD).⁷

Eliminacja

Okskarbazepina jest eliminowana z organizmu głównie w postaci metabolitów wydalanych przez nerki. Ponad 95% podanej dawki można wykryć w moczu, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina. Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego w procesie eliminacji leku.⁸

Szczegółowa analiza składu moczu wykazała, że około 80% podanej dawki jest wydalane tą drogą w postaci:⁹

• glukuronidów MHD (49%)
• niezmienionego MHD (27%)
• sprzężonej okskarbazepiny (13%)
• nieaktywnego metabolitu DHD (około 3%)

Okskarbazepina jest szybko eliminowana z osocza, a jej pozorny okres półtrwania wynosi od 1,3 do 2,3 godziny. Natomiast dla aktywnego metabolitu MHD, odpowiedzialnego za działanie terapeutyczne, pozorny okres półtrwania jest znacznie dłuższy i wynosi średnio 9,3 ± 1,8 godzin.¹⁰

Liniowość i zależność od dawki

Przy stosowaniu okskarbazepiny w schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stężenia aktywnego metabolitu MHD w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2-3 dni. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHD charakteryzuje się liniowością i wykazuje proporcjonalną zależność od dawki w zakresie od 300 do 2400 mg na dobę, co zapewnia przewidywalność efektów terapeutycznych w tym zakresie dawkowania.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne i metaboliczne u zdrowych ochotników oraz u osób z zaburzoną czynnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki doustnej 900 mg okskarbazepiny wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę zarówno okskarbazepiny, jak i jej aktywnego metabolitu MHD. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹²

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

W przeprowadzonych badaniach wykazano istnienie liniowej zależności między klirensem kreatyniny a nerkowym klirensem aktywnego metabolitu MHD. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), którym podawano pojedynczą dawkę 300 mg okskarbazepiny, obserwowano:¹³

• wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji MHD o 60-90% (16 do 19 godzin) w porównaniu z osobami dorosłymi o prawidłowej czynności nerek (10 godzin)
• dwukrotne zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie)

Te dane wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z istotnie upośledzoną funkcją nerek.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka okskarbazepiny u dzieci i młodzieży była przedmiotem badań klinicznych, w których podawano lek w dawkach 10-60 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano, że klirens MHD dostosowany do masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i zwiększaniem się masy ciała, aby ostatecznie osiągnąć wartości charakterystyczne dla osób dorosłych.¹⁴

Średni klirens MHD dostosowany do masy ciała u dzieci w wieku 4-12 lat jest o około 40% większy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na aktywny metabolit u dzieci stanowi około 2/3 poziomu spotykanego u dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na masę ciała. Wraz ze wzrostem masy ciała, u pacjentów w wieku 13 lat i starszych, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała stopniowo zbliża się do wartości obserwowanych u dorosłych.¹⁵

Pacjentki w ciąży

Dane z badań przeprowadzonych na ograniczonej liczbie kobiet wskazują na możliwość stopniowego zmniejszania się stężenia MHD w osoczu w miarę postępu ciąży. Jest to istotna informacja kliniczna, która powinna być brana pod uwagę przy dostosowywaniu dawek leku w trakcie ciąży.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (60-82 lata) po podaniu pojedynczej dawki (300 mg) lub dawek wielokrotnych (600 mg na dobę) okskarbazepiny wykazały, że maksymalne stężenie MHD w osoczu oraz wartości AUC były o 30%-60% większe niż u ochotników w młodszym wieku (18-32 lata).¹⁷

Porównanie klirensu kreatyniny u osób młodszych i osób w podeszłym wieku wskazuje, że obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych wynikają głównie ze związanego z wiekiem zmniejszenia klirensu kreatyniny. Co istotne, mimo tych różnic, nie są konieczne szczególne modyfikacje dawkowania u osób w podeszłym wieku, ponieważ dawki terapeutyczne okskarbazepiny ustalane są indywidualnie dla każdego pacjenta.¹⁸

Różnice związane z płcią

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu MHD zależnych od płci u żadnej z badanych grup wiekowych – dzieci, dorosłych oraz osób w podeszłym wieku.¹⁹