Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Karbagen

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego okskarbazepiny i jej aktywnego metabolitu – pochodnej monohydroksylowej (MHD) – została przeprowadzona w szeregu badań farmakologicznych, toksykologicznych i genotoksycznych. Dane z tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka podczas stosowania leku Karbagen, zawierającego jako substancję czynną okskarbazepiną.¹

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach oceniających toksyczność wielokrotnego podawania okskarbazepiny zaobserwowano działanie nefrotoksyczne u szczurów. Co istotne, podobnych efektów nie stwierdzono w analogicznych badaniach prowadzonych na psach i myszach, co może sugerować specyficzną gatunkową wrażliwość szczurów na potencjalne działanie nefrotoksyczne tej substancji.²

Immunotoksyczność

Przeprowadzone badania immunostymulacji na modelach mysich wykazały, że metabolit MHD może indukować opóźnioną reakcję nadwrażliwości. Zdolność wywoływania tej reakcji przez samą okskarbazepiną również została potwierdzona, choć w mniejszym stopniu niż w przypadku jej metabolitu.³

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego okskarbazepiny oraz jej metabolitu MHD obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:⁴

• Okskarbazepina w teście Amesa in vitro (bez aktywacji metabolicznej) powodowała zwiększenie częstości mutacji w jednym z pięciu badanych szczepów bakterii
• Zarówno okskarbazepina, jak i MHD prowadziły do wzrostu aberracji chromosomowych i/lub poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej
• Metabolit MHD wykazał negatywny wynik w teście Amesa
• Nie stwierdzono aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro
• W badaniach in vivo na szpiku kostnym szczura nie zaobserwowano działań klastogennych ani aneugenicznych (nie stwierdzono tworzenia mikrojąder) po podaniu okskarbazepiny i MHD

⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu okskarbazepiny na funkcje rozrodcze wykazały, że w dawkach doustnych do 150 mg/kg masy ciała/dobę substancja nie wpływała na płodność szczurów obu płci, choć należy zaznaczyć, że dla tej dawki nie określono marginesu bezpieczeństwa.⁶

Zaobserwowano natomiast istotne efekty dla dawek MHD porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi. U samic zwierząt stwierdzono:⁷

• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• Redukcję liczby implantacji zarodków
• Zmniejszenie liczby żywych zarodków

Standardowe badania toksycznego wpływu okskarbazepiny na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach ujawniły:⁸

• Zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów
• Opóźnienia w rozwoju przedurodzeniowym potomstwa
• Opóźnienia w rozwoju pourodzeniowym potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po podaniu dawek wywołujących toksyczność u samic. W jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania okskarbazepiny lub MHD na zarodek i płód stwierdzono zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura. Należy podkreślić, że efekty te wystąpiły przy zastosowaniu dawek toksycznych dla matki.⁹

Rakotwórczość

W przeprowadzonych badaniach oceniających potencjał karcynogenny okskarbazepiny zaobserwowano indukcję nowotworów u leczonych zwierząt:¹⁰

• Nowotwory wątroby u szczurów i myszy
• Nowotwory jąder u szczurów
• Nowotwory z komórek ziarnistych żeńskich narządów płciowych u szczurów

Występowanie nowotworów wątroby najprawdopodobniej było związane z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Warto zaznaczyć, że u ludzi leczonych okskarbazepiną działanie indukcyjne jest słabe lub nieobecne, choć nie można go całkowicie wykluczyć.¹¹

W przypadku nowotworów jąder zaobserwowanych u zwierząt doświadczalnych, prawdopodobny mechanizm ich powstawania związany był ze zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego. Ponieważ u ludzi nie obserwuje się podobnego wzrostu stężenia tego hormonu, uważa się, że ten typ nowotworów nie ma znaczenia klinicznego dla pacjentów.¹²

Badanie karcynogenności MHD u szczurów wykazało zależne od dawki zwiększenie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (szyjka macicy i pochwa). Zmiany te wystąpiły przy narażeniu na metabolit porównywalnym z przewidywanym narażeniem klinicznym u ludzi. Mechanizm rozwoju tych nowotworów nie został w pełni wyjaśniony, ale może być związany ze zwiększonym stężeniem estradiolu specyficznym dla szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne.¹³