Działania niepożądane leku Igzelym

Igzelym (tikagrelor) 60 mg w tabletkach powlekanych, podobnie jak wszystkie leki, może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Profil bezpieczeństwa tikagreloru został dokładnie przebadany w ramach dwóch dużych badań klinicznych fazy 3 (PLATO i PEGASUS), które łącznie objęły ponad 39 000 pacjentów.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W badaniu PLATO pacjenci otrzymujący tikagrelor częściej przerywali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu do grupy otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS wskaźniki przerwania leczenia były jeszcze wyższe – 16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA w porównaniu z 8,5% w grupie stosującej ASA w monoterapii.²

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność.³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w trakcie badań klinicznych lub zgłoszone po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania i układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA.⁴

ᵃ Np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy.
ᵇ Np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna.
ᶜ Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
ᵈ Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do wartości powyżej górnej granicy normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub w zakresie referencyjnym. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych.
ᵉ np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej
ᶠ np. krwotok z nosa, krwioplucie
ᵍ np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka
ʰ np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe
ⁱ np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy
ʲ np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza
ᵏ np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny
ˡ np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy
ᵐ tj. spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy^{50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. ᵉ np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej”>5}

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Krwawienia stanowią najczęstszą grupę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tikagreloru. W badaniu PLATO przeprowadzono szczegółową analizę zdarzeń krwotocznych, której wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.⁶

Definicje kategorii krwawień:
Ciężkie krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem o >50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych, lub wykonania zabiegu chirurgicznego.
Ciężkie inne: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności.
Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania, lub wyleczenia.
Ciężkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z krwotokiem śródczaszkowym.
Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.^{50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych, lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Ciężkie inne: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania, lub wyleczenia. Ciężkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z krwotokiem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.”>7}

W badaniu PLATO nie wykazano istotnych różnic pomiędzy tikagrelorem a klopidogrelem w zakresie częstości występowania ciężkich krwawień prowadzących do zgonu/zagrażających życiu według definicji PLATO, ciężkich krwawień ogółem według PLATO, ciężkich krwawień według TIMI czy niewielkich krwawień według TIMI. Jednak więcej ciężkich i niewielkich krwawień ogółem według kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem.⁸

Podczas badania PLATO odnotowano niewielką liczbę krwawień prowadzących do zgonu: 20 (0,2%) w grupie stosującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie stosującej klopidogrel.⁹

Czynniki ryzyka krwawień

W badaniu PLATO nie zidentyfikowano żadnych czynników predykcyjnych ciężkich krwawień ogółem lub ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegami. Analizowane potencjalne czynniki ryzyka, takie jak wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, leczenie towarzyszące i historia choroby (w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny), nie wykazały istotnego związku ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.¹⁰

Krwawienia związane z CABG

W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% całkowitej kohorty badania), którzy przeszli zabieg pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), wystąpiło ciężkie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami leczenia. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u sześciu pacjentów w każdej grupie leczenia.¹¹

Krwawienia niezwiązane z CABG i zabiegami

W przypadku krwawień niezwiązanych z CABG i zabiegami, tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania ciężkich, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień według definicji PLATO. Jednak częstość występowania ciężkich krwawień ogółem według PLATO, ciężkich krwawień według TIMI oraz ciężkich + niewielkich krwawień według TIMI była wyższa w grupie otrzymującej tikagrelor.¹²

Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p<0,001).<sup data-drug="Igzelym" data-section="Działania niepożądane" title="Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie stosującej tikagrelor (2,9%) niż w grupie stosującej klopidogrel (1,2%; p13

Krwawienia śródczaszkowe w badaniu PLATO

W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w grupie otrzymującej tikagrelor (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w grupie otrzymującej klopidogrel (n=14 krwawień, 0,2%). W grupie tikagreloru 11 krwawień śródczaszkowych zakończyło się zgonem, podczas gdy w grupie klopidogrelu tylko 1. Należy jednak zauważyć, że ogólna liczba krwawień prowadzących do zgonu była podobna w obu grupach badanych.¹⁴

Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień

W badaniu PEGASUS ogólna częstość występowania ciężkich krwawień według kryteriów TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii.¹⁵

Definicje kategorii krwawień:
Ciężkie krwawienie wg TIMI: śmiertelne krwawienie LUB dowolne krwawienie śródczaszkowe LUB jednoznaczne klinicznie objawy przedmiotowe krwotoku związanego ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥50 g/l lub, jeśli brak jest danych na temat stężenia Hgb, zmniejszenie hematokrytu (Hct) o 15%.
Krwawienie prowadzące do zgonu: zdarzenie krwotoczne, które bezpośrednio doprowadziło do zgonu w ciągu siedmiu dni.
ICH: krwotok wewnątrzczaszkowy.
Inne ciężkie krwawienie wg TIMI: ciężkie krwawienie wg TIMI nieprowadzące do zgonu i niebędące krwawieniem śródczaszkowym.
Niewielkie krwawienie wg TIMI: jednoznaczne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.
Krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI: krwawienie wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji LUB wymagające oceny.
Ciężkie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu wg badania PLATO: krwawienie prowadzące do zgonu LUB jakiekolwiek krwawienie śródczaszkowe LUB krwawienie do worka osierdziowego z tamponadą serca LUB ze wstrząsem hipowolemicznym lub z ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych/inotropowych lub wykonania zabiegu chirurgicznego LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej.
Inne ciężkie krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do znacznej niepełnosprawności LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l LUB z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.
Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia.^{50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej. Inne ciężkie krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do znacznej niepełnosprawności LUB jednoznaczne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l LUB z przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej. Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia.”>16}

Nie wykazano zwiększonego ryzyka krwawień prowadzących do zgonu w badaniu PEGASUS (0,3% w grupie tikagreloru i 0,3% w grupie ASA). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości krwotoków śródczaszkowych w grupie tikagreloru (0,6%) w porównaniu do ASA w monoterapii (0,5%), ale różnica ta nie była istotna statystycznie.¹⁷

Obserwowane zwiększenie ryzyka ciężkich krwawień podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg w porównaniu do ASA w monoterapii wynikało przede wszystkim z większej częstości występowania innych ciężkich krwawień według definicji TIMI, głównie związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego.¹⁸

Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło znacznie częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg (6,2%) niż podczas stosowania ASA w monoterapii (1,5%). Większość z tych krwawień miała mniejsze nasilenie i była klasyfikowana jako krwawienia wymagające pomocy medycznej według definicji TIMI (np. krwotoki z nosa, siniaki i krwiaki).¹⁹

Krwawienia śródczaszkowe w badaniu PEGASUS

W badaniu PEGASUS samoistne krwawienia śródczaszkowe (ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów przyjmujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (0,2% w obu grupach leczenia). W przypadku krwawień śródczaszkowych urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów stosujących tikagrelor w dawce 60 mg (0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (0,1%).²⁰

W badaniu PEGASUS wystąpiło sześć przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas leczenia tikagrelorem w dawce 60 mg i pięć przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas stosowania ASA w monoterapii. Częstość występowania krwawień śródczaszkowych była niewielka w obu grupach leczenia biorąc pod uwagę znaczne obciążenie badanej populacji chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.²¹

Duszność

Duszność (uczucie braku tchu) była jednym z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych u pacjentów stosujących tikagrelor. W badaniu PLATO duszność raportowano u 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu do 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem.²²

Badacze uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem u 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i 0,6% leczonych klopidogrelem. Ciężka duszność wystąpiła u 0,14% pacjentów przyjmujących tikagrelor i 0,02% przyjmujących klopidogrel.²³

Większość zgłaszanych objawów duszności miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i najczęściej była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie po rozpoczęciu leczenia. Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu siedmiu dni.²⁴

Pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mają zwiększone ryzyko wystąpienia duszności o charakterze nie-ciężkim (3,29% w grupie tikagreloru vs 0,53% w grupie klopidogrelu) oraz duszności ciężkiej (0,38% vs 0,00%). W wartościach bezwzględnych to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie.²⁵

W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę w porównaniu do 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość zgłoszonych przypadków duszności miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.²⁶

Należy podkreślić, że zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc. Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc.²⁷

Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów stosujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. W badaniu PEGASUS obserwowano podobne zjawisko – zwiększenie stężenia kwasu moczowego wystąpiło u 9,1% pacjentów stosujących tikagrelor w dawce 90 mg, 8,8% pacjentów stosujących tikagrelor w dawce 60 mg i 5,5% pacjentów otrzymujących placebo.²⁸

Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu.²⁹

W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia o 1,5% w grupie stosującej placebo.³⁰

Częstość występowania dnawego zapalenia stawów w badaniu PLATO wynosiła 0,2% w grupie stosującej tikagrelor w porównaniu z 0,1% w grupie stosującej klopidogrel. W badaniu PEGASUS odnotowano częstość występowania dny/dnawego zapalenia stawów na poziomie 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo.³¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³²