Interakcje leku
Igzelym 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo, stanowi substrat glikoproteiny P (P-gp) i jej słaby inhibitor, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na substraty P-gp.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie tikagreloru w organizmie. Przykładowo, jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu o 89% (Cₘₐₓ) i 56% (AUC). Podobne działanie wykazują inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie diltiazemu i tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, jednocześnie zmniejszając Cₘₐₓ czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna, flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Warto zauważyć, że regularne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml dziennie) prowadzi do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor. Jednak u większości pacjentów nie powinno to mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Induktory CYP3A

Induktory CYP3A znacząco zmniejszają stężenie tikagreloru w organizmie. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem zmniejsza Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Choć Cₘₐₓ czynnego metabolitu nie ulega zmianie, jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobne działanie wykazują inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Z uwagi na potencjalne zmniejszenie skuteczności tikagreloru, jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem znacząco zwiększa ekspozycję na tikagrelor – Cₘₐₓ wzrasta 2,3-krotnie, a AUC 2,8-krotnie. Jednocześnie AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a jego Cₘₐₓ maleje o 15%. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Jeśli nie można uniknąć stosowania takiego połączenia, należy zachować szczególną ostrożność.⁶

Inne istotne interakcje

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Mimo to, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję tikagreloru z morfiną. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor i jego aktywny metabolit (redukcja o około 35%). Interakcja ta wynika najprawdopodobniej z obniżonej motoryki żołądkowo-jelitowej i może dotyczyć również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, ale może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tikagreloru. W przypadku pacjentów z OZW, u których nie można przerwać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie aktywności płytek jest kluczowe, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂.⁸

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Statyny: Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny prowadzi do zwiększenia stężenia symwastatyny w organizmie – Cₘₐₓ wzrasta o 81%, a AUC o 56%. Podobnie zwiększa się stężenie kwasu symwastatyny (Cₘₐₓ o 64%, AUC o 52%), z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego wzrostu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyna lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg na dobę.⁹

W przypadku atorwastatyny, jednoczesne podawanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. W badaniu PLATO 93% pacjentów stosujących tikagrelor przyjmowało jednocześnie różne statyny bez zauważalnych problemów bezpieczeństwa.¹⁰

Ponieważ tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takimi jak cyzapryd czy alkaloidy sporyszu), gdyż może to prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹¹

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Tikagrelor może znacząco wpływać na stężenie digoksyny w organizmie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30%, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego wzrostu. Z tego powodu zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna.¹²

Warto zaznaczyć, że tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.¹³

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych leków, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem izoenzymu CYP2C9. Jest więc mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm leków metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁴

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji w organizmie. Chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Zaleca się więc szczególną ostrożność podczas stosowania tego połączenia.¹⁵

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami zawierającymi lewonorgestrel i etynyloestradiol powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, nie wpływając na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁶

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane podczas stosowania tikagreloru, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z takimi lekami jak beta-adrenolityki (96% pacjentów), antagoniści wapnia diltiazem i werapamil (33% pacjentów) czy digoksyna (4% pacjentów).¹⁷

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi lekami, w tym:¹⁸

• kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• inhibitorami pompy protonowej
• statynami
• lekami beta-adrenolitycznymi
• inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE)
• antagonistami receptora angiotensyny
• heparyną (krótkotrwale)
• heparyną drobnocząsteczkową (krótkotrwale)
• dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa (krótkotrwale)

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania powyższych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę.²⁰

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takimi jak paroksetyna, sertralina i citalopram. Wynika to z obserwowanych podczas stosowania tych leków nieprawidłowych krwawień skórnych, co w połączeniu z działaniem przeciwpłytkowym tikagreloru może zwiększać ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Nie ma bezpośrednich badań oceniających interakcje tikagreloru z alkoholem etylowym. Jednakże należy wziąć pod uwagę kilka ważnych aspektów przy rozważaniu jednoczesnego stosowania tych substancji:

Mechanizm potencjalnych interakcji

Alkohol etylowy jest metabolizowany głównie przez enzymy dehydrogenazy alkoholowej (ADH) i w mniejszym stopniu przez układ cytochromu P450, w tym CYP3A4. Ponieważ tikagrelor jest substratem i łagodnym inhibitorem CYP3A4, istnieje teoretyczna możliwość interakcji farmakokinetycznej, choć prawdopodobnie o niewielkim znaczeniu klinicznym.

Zwiększone ryzyko krwawienia

Alkohol wykazuje działanie przeciwpłytkowe i może przedłużać czas krwawienia. W połączeniu z tikagrelorem, który jest silnym inhibitorem agregacji płytek krwi, spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia. Dotyczy to szczególnie pacjentów spożywających duże ilości alkoholu.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Alkohol może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych i wpływać na ciśnienie tętnicze. U pacjentów przyjmujących tikagrelor, który jest stosowany w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych, dodatkowe działanie alkoholu na układ sercowo-naczyniowy może być niekorzystne.

Zalecenia kliniczne

• Pacjenci leczeni tikagrelorem powinni być świadomi potencjalnego zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.
• Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu do minimum, a najlepiej jego całkowite unikanie w trakcie terapii tikagrelorem, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
• Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wystąpienia objawów krwawienia, takich jak przedłużone lub obfite krwawienia, niewyjaśnione siniaki, krwawienia z nosa czy dziąseł.

Biorąc pod uwagę mechanizm działania tikagreloru i potencjalne ryzyko interakcji z alkoholem, zaleca się ostrożność i umiar w spożywaniu alkoholu podczas leczenia tym lekiem.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi produktami leczniczymi