Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Tikagrelor, substancja czynna leku Igzelym 60 mg, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką. Ekspozycja na tikagrelor oraz jego aktywny metabolit AR-C124910XX jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Oba związki wykazują aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie aktywny metabolit wiąże się z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂.¹²

Procesy wchłaniania

Proces wchłaniania tikagreloru zachodzi szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Równie szybko tworzy się główny metabolit AR-C124910XX, dla którego mediana t_max wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu, w stosunku do związku macierzystego, wartości te stanowią odpowiednio 28% C_max i 42% AUC.³

W badaniu PEGASUS, obejmującym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg w stanie stacjonarnym mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC osiągało wartość 3801 ng*h/ml. Dla porównania, przy dawce 90 mg tikagreloru wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml dla C_max i 6255 ng*h/ml dla AUC. Profil farmakokinetyczny tikagreloru i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie był zasadniczo podobny do obserwowanego w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).⁴

Biodostępność i wpływ pokarmu

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% oraz zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając jednocześnie na C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być podawany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Warto zauważyć, że zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp), co może wpływać na ich farmakokinetykę.⁶

Alternatywne drogi podania

Badania wykazały, że tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek powlekanych wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy bezpośrednio do żołądka, wykazuje biodostępność (w zakresie AUC i C_max) porównywalną do tabletek powlekanych podawanych w całości. Zaobserwowano jedynie większą wczesną ekspozycję (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru w postaci rozgniecionej tabletki w porównaniu do tabletki niepokruszonej, przy czym profil stężeń w późniejszym czasie (2-48 godzin) pozostawał zasadniczo identyczny.⁷

Dystrybucja w organizmie

Tikagrelor charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą 87,5 l. Zarówno sam tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%), co może wpływać na ich dostępność tkankową i interakcje z innymi lekami.⁸

Metabolizm tikagreloru

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie tego enzymu, co należy uwzględnić podczas terapii lekami metabolizowanymi tą drogą. Ogólnoustrojowa ekspozycja na aktywny metabolit tikagreloru stanowi około 30-40% ekspozycji na związek macierzysty.⁹

Eliminacja leku

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazano, że średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosi około 84%, z czego 57,8% stwierdzono w kale, a 26,5% w moczu. Ilości niezmienionego tikagreloru i jego aktywnego metabolitu w moczu stanowiły w obu przypadkach mniej niż 1% zastosowanej dawki, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa niewielką rolę w eliminacji tych związków. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest prawdopodobnie wydzielanie z żółcią.¹⁰

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla jego aktywnego metabolitu jest nieco dłuższy i wynosi 8,5 godziny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z ostrym zespołem wieńcowym występuje większa ekspozycja na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się za nieistotne klinicznie i nie wymagają one dostosowania dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań dotyczących niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W badaniu HESTIA 3, obejmującym pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, stosowano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie było uzależnione od masy ciała pacjentów:

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹³

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania wykazały, że u kobiet występuje większa ekspozycja zarówno na tikagrelor, jak i na jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te uznaje się jednak za klinicznie nieistotne i nie wymagają one modyfikacji dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na tikagrelor była około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit około 17% wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru podawanego w dawce 90 mg były znacząco wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek:

• Podanie w dniu bez dializy – AUC wyższe o 38%, C_max wyższe o 51%
• Podanie bezpośrednio przed dializą – AUC wyższe o 49%, C_max wyższe o 61%

Wyniki te wskazują, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Pomimo różnic w ekspozycji, działanie tikagreloru polegające na zahamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych uczestników. Jednakże, działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach, co wskazuje na brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Brakuje badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz informacji na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było zasadniczo podobne lub nieco większe do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. W związku z tym nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Wpływ pochodzenia etnicznego

Pochodzenie etniczne pacjentów ma istotny wpływ na farmakokinetykę tikagreloru. Badania wykazały następujące różnice w biodostępności i ekspozycji:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego biodostępność tikagreloru jest o 39% większa w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej
• U uczestników pochodzenia japońskiego ekspozycja (C_max i AUC) na tikagrelor była o około 40% wyższa (20% po korekcie względem masy ciała) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• U pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru była o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• U pacjentów pochodzenia latynoamerykańskiego lub latynoskiego ekspozycja była podobna do tej u osób rasy kaukaskiej

Powyższe różnice w farmakokinetyce tikagreloru zależne od pochodzenia etnicznego należy uwzględniać w praktyce klinicznej, szczególnie w przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego.¹⁹